沙格列汀聯合二甲雙胍治療初診2型糖尿病患者的療效

孫 玥 李 英 王敏哲 (新疆醫科大學第五附屬醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830011)

目前我國患有糖尿病(DM)的成年人口居世界首位〔1〕。沙格列汀是一種強效、選擇性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑，可以特異性延長對DPP-4的抑制，從而延長人體腸道L細胞分泌的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)的存在時間，降低血糖〔2〕;二甲雙胍作為2型糖尿病(T2DM)的一線藥物通過抑制肝糖異生、糖原分解及提高胰島素的敏感性而調節血糖〔3〕。研究發現絕大多數的治療手段使DM患者胰島細胞功能均進行性喪失〔4，5〕。因此，需要一種更有效的治療方法來改善血糖控制和保護胰島細胞功能。本研究分別及聯合應用沙格列汀和二甲雙胍治療初診T2DM患者，旨在了解上述藥物對改善血糖控制和保護胰島細胞功能的作用及機制。

1 對象及方法

1.1 研究對象 選擇2012年7月至2013年6月我科收治的120例初診T2DM患者，年齡45～65歲，均符合1999年WHO T2DM的診斷標準。排除心血管、肝、腎疾病及感染性疾病和DM急性并發癥。將患者隨機分為4組:兩藥聯合組(二甲雙胍+沙格列汀)30例，男17例，女13例，年齡(56.1±8.4)歲，體重(76.77±11.29)kg，腰圍(86.1±6.97)cm;二甲雙胍組〔單獨應用二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥公司)〕30例，男18 例，女12 例，年齡(52.4±7.2)歲，體重(76.80±11.29)kg，腰圍(86.4±6.16)cm;沙格列汀組〔單獨應用沙格列汀(安立澤，中美上海施貴寶制藥公司)〕30例，男16例，女14例，年齡(55.1±7.9)歲，體重(75.84±11.45)kg，腰圍(85.9±7.34)cm;格列美脲組〔對照組，應用格列美脲(亞莫利，賽諾菲-安萬特公司)〕30例，男 18例，女 12例，年齡(54.3±6.2)歲，體重(74.39±15.16)kg，腰圍(86.3±6.21)cm。四組年齡、性別、體重及腰圍差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 入選的所有患者均接受正規DM飲食和運動治療。分別給予單用格列美脲片2 mg/d口服，單用二甲雙胍500 mg，3次/d，單用沙格列汀5 mg/d口服及沙格列汀5 mg 1次/d+二甲雙胍500 mg 3次/d口服。第12周隨訪，記錄兩組研究對象的一般臨床資料(身高、體重、腰圍、血壓等)，治療前后分別檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)(色譜法)，空腹12 h后行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、胰島素釋放試驗(化學發光法)，均抽取靜脈血，所有標本在0.5 h內送檢;計算胰島素抵抗指數(Homa-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0軟件，計量數據均通過正態性檢驗，文中以s描述;治療前多組間整體比較為單因素方差分析(計量資料)和整體χ2檢驗(一般計數資料);治療前后采用協方差-方差分析，行治療前后數據的整體回歸關系檢驗，對治療后觀測數據進行統計校正，并對校正后的治療后資料進行單因素方差分析+LSD兩兩比較檢驗;組內各指標的治療前后比較采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 各項指標治療前后比較 治療前各組的體重指數、收縮壓、FPG、2 h PG、HbA1c及 FINs無統計學意義(P＞0.05)。治療12 w 后，各組 FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 均較本組治療前顯著下降(均P＜0.05)，各組FINs均較本組治療前顯著增加(P＜0.05)。見表1，表2。

兩兩多重比較顯示，聯合用藥組較單用二甲雙胍組2 h PG變化差異顯著，對照組與單用二甲雙胍組和單用沙格列汀組比較有顯著性差異。聯合用藥組較單用二甲雙胍或沙格列汀組，HbA1c的變化差異顯著。聯合用藥組的效果均優于其他各組。見表1，表2。

2.2 不良反應 對照組出現3例低血糖反應，3組治療組均未出現，單用二甲雙胍治療組出現腹瀉2例、惡心2例;二甲雙胍聯合沙格列汀治療組出現腹瀉1例，惡心2例，上腹不適1例。單用沙格列汀治療組腹部不適1例。治療前后4組體重指數變化無統計學意義。

表1 各組治療前后各項指標的變化(s，n=30)

表1 各組治療前后各項指標的變化(s，n=30)

與二甲雙胍組比較:1)P＜0.05

2 FPG組別 體重指數(kg/m)收縮壓(mmHg)(mmol/L)2 h PG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后沙格列汀聯合二甲雙胍組 25.1±2.7 24.8±2.3 128.70± 12.55 126.70±13.51 9.44±2.35 6.8±1.41 12.5±3.6 7.68±1.20二甲雙胍組 24.2±3.1 23.8±1.9 129.20 ± 9.69 128.40±10.35 9.93±4.24 7.27±1.24 11.8±4.7 8.96±1.60沙格列汀組 24.3±2.7 24.5±2.31)128.75± 10.43 127.70±12.921)9.30±2.06 7.1±1.83 12.1±4.3 8.11±2.15對照組 24.8±2.6 25.1±2.11) 128.20 ± 9.78 127.35±12.811)9.44±3.46 6.73±2.29 12.5±4.6 7.66±2.10方差分析(F，P 值)0.74，0.531 2.10，0.104 0.04，0.987 0.07，0.974 0.23，0.873 0.64，0.591 0.19，0.902 3.46，0.019協方差分析(F，P 值)181.08，0.000 196.19，0.000 120.65，0.000 283.67，0.000校正后方差分析(F，P值)－ 2.57，0.058 － 0.15，0.929 － 0.84，0.474 － 16.85，0.000

表2 各組治療前后HbA1c、Homa-IR、FINs指標的變化(s，n=30)

表2 各組治療前后HbA1c、Homa-IR、FINs指標的變化(s，n=30)

與沙格列汀聯合二甲雙胍組比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.05

組別 HbA1c(%)Homa-IR(Homa-IR)FINs(mU/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后沙格列汀聯合二甲雙胍組 8.27±1.53 6.53±1.25 3.91±0.96 3.32±0.88 9.46±1.47 13.35±2.20二甲雙胍組 8.37±2.011)2) 7.11±1.121)2) 4.15±1.061)2) 3.47±0.971)2) 9.11±0.901)2) 10.42±1.101)2)沙格列汀組 8.15±1.951)2) 7.22±1.511)2) 4.06±1.121)2) 3.31±1.101)2) 9.30±1.211)2) 10.52±0.951)2)對照組 8.26±2.15 6.95±1.24 3.90±0.96 3.22±0.92 9.52±1.41 12.98±1.20方差分析(F，P 值)0.06，0.979 1.63，0.187 0.41，0.750 0.32，0.812 0.58，0.631 35.01，0.000協方差分析(F，P 值)415.51，0.000 512.88，0.000 204.18，0.000校正后方差分析(F，P值)－ 7.88，0.000 － 0.49，0.688 － 78.75，0.000

3 討論

T2DM發病的基石是胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足〔6，7〕，GLP-1是在食物刺激下由腸道內分泌細胞合成分泌的腸促胰素，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性。但其半衰期極短，在體內迅速被DPP-4裂解失活。在T2DM患者中，沙格列汀抑制DPP-4活性長達24 h，在口服葡萄糖或進餐后，沙格列汀對DPP-4的抑制作用導致GLP-1和GIP的活性水平增加2～3倍，并且能降低胰高血糖素濃度，葡萄糖依賴性地增加胰腺β細胞分泌胰島素達到最大血漿藥物濃度的時間〔8〕。二甲雙胍作為治療T2DM患者的一線用藥，能增加肝糖原合成，抑制糖異生，促進肌肉對葡萄糖的攝取，有效改善機體胰島素抵抗來降低血糖〔9〕。

本研究表明無論單用格列美脲、二甲雙胍、沙格列汀及沙格列汀聯合二甲雙胍治療均可使新診斷的T2DM患者血糖明顯下降，胰島細胞β功能明顯改善，胰島素抵抗減輕。這與國外〔10，11〕有關其他的DPP-4抑制劑維格列汀與利格列汀的研究結果一致，本研究還提示沙格列汀聯合二甲雙胍在改善胰島素抵抗的同時，可以使β細胞功能更好地恢復。格列美脲為新一代磺脲類藥物，本研究說明聯合用藥可以達到和格列美脲組同樣的降糖效果，因此，沙格列汀聯合二甲雙胍治療新診斷的T2DM患者，既可減輕胰島素抵抗又在一定程度上有助于β細胞功能的恢復，有利于血糖早日達標。

綜上，沙格列汀與二甲雙胍聯合應用安全有效，可以全面改善T2DM患者血糖控制，減輕胰島素抵抗，改善胰島細胞功能，胃腸道耐受性好，并且很少導致低血糖和體重增加，是T2DM患者治療的理想選擇。

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