甘露醇輔助抗生素治療顱內(nèi)感染的臨床療效

馮 旭 關(guān) 寧 霍曉川 李晨光 張振興 (遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 錦州 121001)

由于神經(jīng)外科手術(shù)創(chuàng)傷相對較大，手術(shù)時間較長，大腦表面的溝回和顱底的腦池易形成死腔，并且腦脊液中缺少補體與免疫球蛋白(IgM)，沒有吞噬細胞，使細菌極易生長與繁殖。顱內(nèi)感染具有病程較長，預(yù)后較差，死亡率較高等特點。傳統(tǒng)的治療方法為全身大劑量應(yīng)用敏感抗生素，然而抗生素不易透過血腦屏障，腦脊液內(nèi)的藥物濃度較低，因此單一通過靜脈通路使用抗生素不能達到良好的治療效果。通過靜脈輸注甘露醇開放血腦屏障以及其對抗生素透過血腦屏障的影響國外已有報道〔1〕，但未對甘露醇輔助抗生素用于治療顱內(nèi)感染進行對比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對我院2010年6月至2013年6月術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染患者54例，男40例，女14例;年齡40～63(平均52.8)歲;隨機分為試驗組和對照組各27例。均為腦出血術(shù)后患者，其中鉆孔引流術(shù)后患者38例;顱內(nèi)血腫清除術(shù)后患者16例。感染菌種:肺炎克雷伯菌6例，金黃色葡萄球菌4例，大腸埃希菌2例，銅綠假單胞菌1例，表皮葡萄球菌1例，其余40例未培養(yǎng)出細菌。顱內(nèi)感染發(fā)生時間:開顱術(shù)后3～7 d 32例，7～10 d 18例，10～20 d 4例。兩組的一般情況、感染菌種、感染時間等方面無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)下述指標(biāo)中有3項以上陽性者:①發(fā)熱:體溫＞38.5℃;血常規(guī)白細胞＞10×106/L，中性粒細胞比例＞75%;②伴有頭痛，程度較劇烈，嘔吐，可有意識淡漠;③腦膜刺激征(+);④腦脊液常規(guī):腦脊液顏色渾濁，白細胞＞8×106/L，中性粒細胞比例＞75%;⑤腦脊液中糖定量＜2.25 mmol/L，蛋白定量＞0.45 g/L;⑥腦脊液培養(yǎng):細菌(+)。

1.2 治療方法 患者術(shù)后應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦那抗生素治療，根據(jù)實驗室檢查結(jié)果，結(jié)合臨床體征，明確診斷有顱內(nèi)感染后，均行腰大池引流〔2〕，并將抗生素治療方案更換為比阿培南聯(lián)合萬古霉素治療〔3〕，其中，試驗組在抗生素使用30 min內(nèi)，給予甘露醇快速滴注。對照組甘露醇經(jīng)脈滴注時間為試驗組時間窗外，與抗生素應(yīng)用時間無明確要求。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治愈:治療后癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常;進步:用藥后癥狀、體征及實驗室檢查數(shù)據(jù)好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效:用藥72 h后病情無明顯進步或加重。治愈和顯效合計為有效，據(jù)此計算臨床有效率。

1.4 主要觀察指標(biāo) 分別于治療后1、7、14 d總結(jié)監(jiān)測患者體溫和意識水平，意識水平采用格拉斯哥評分(GCS)，分?jǐn)?shù)越高效果越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進行分析，計量資料用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析 試驗組有效25例，進步1例，無效1例;對照組有效 19例，進步 5例，無效3例。試驗組有效率(92.6%)明顯高于對照組(70.3%)(P＜0.05)。

2.2 兩組患者治療后體溫變化 試驗組治療第7、14天后患者 的 體 溫 〔(37.6 ± 1.0)，(37.0 ± 0.6)℃〕較 治 療 第 3天〔(39.0±1.2)℃〕明顯下降(P＜0.05)，隨著治療時間的增加，試驗組在第14天體溫已基本恢復(fù)正常。與對照組比較，試驗組每個時間點患者體溫下降幅度均較對照組顯著〔(38.8±1.3)，(38.2±0.9)，(37.7±1.0)℃〕(P＜0.01)。

2.3 兩組患者治療后意識水平觀察 試驗組治療第7、14天后意識障礙明顯改善，效果明顯好于第3天(P＜0.05);且每個時間點的GCS評分均顯著高于對照組(P＜0.05或 P＜0.01)。見表1。

表1 兩組治療后患者體溫變化(n=27，s，℃)

表1 兩組治療后患者體溫變化(n=27，s，℃)

與第3 天比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.01，3)P＜0.05

組別 第3天 第7天 第14天試驗組 11.2±0.72) 12.6±1.01)2) 13.6±0.81)3)對照組 9.2±0.3 10.2±0.8 12.7±0.6

3 討論

BBB是存在于血液和腦組織之間的一層屏障系統(tǒng)，對于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定起著重要作用〔4〕。如同腦和脊髓內(nèi)的毛細血管與神經(jīng)組織之間的一個動態(tài)調(diào)節(jié)界面，長期以來人們做了許多努力，通過改變BBB生理結(jié)構(gòu)，使一些專用藥物能透過BBB，達到治療目的。劉明等〔5〕認(rèn)為急性腦損傷后，BBB遭到破壞，進而細胞旁滲透性增加，促使血漿蛋白進入腦組織液中，進而形成腦水腫，導(dǎo)致進一步惡化甚至死亡。付正浩等〔6〕探討腦出血后血紅蛋白是否通過激活RhoA/Rho激酶(ROCK)信號通路導(dǎo)致BBB通透性增加，認(rèn)為腦出血后血紅蛋白可能通過激活RhoA/ROCK信號通路引起B(yǎng)BB通透性增加，進而參與腦水腫的發(fā)生發(fā)展。

目前破壞BBB的方法是利用滲透調(diào)節(jié)劑，如甘露醇吸收構(gòu)成BBB細胞中的水分，導(dǎo)致細胞之間的間距變得更大。甘露醇是一種多醇糖，是臨床上常用的一種降壓、脫水、利尿藥。分子量為182.17，其5.07%的水溶液與血清滲透壓相等。由于其具備高滲脫水作用，可使組成BBB的上皮組織發(fā)生被動性收縮，增大細胞間隙，使大分子物質(zhì)可以通過BBB，從而達到可逆性開放BBB的目的〔7〕。有學(xué)者認(rèn)為是閉鎖小帶分離、細胞間緊密連接增寬所致，其機制涉及高滲透壓誘導(dǎo)腦微血管內(nèi)皮細胞皺縮、血管舒張，因此大量臨床試驗應(yīng)用快速靜脈滴注或動脈注射甘露醇治療顱腦損傷〔8〕。但應(yīng)用甘露醇打開BBB也有一定的弊端，會使大腦接觸到更多的毒素。

本實驗應(yīng)用外周靜脈注射甘露醇，可逆性開放BBB，輔助抗生素用于治療顱內(nèi)感染。相比較其他開放BBB的方法，操作簡單易行，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

1 Chen KB，Wei VC，Yen LF，et al.Intravenous mannitol does not increase blood-brain barrier permeability to inert dyes in the adult rat forebrain〔J〕.Neuroreport，2013;24(6)303-7.

2 程先軍，唐建建，姜 曙.腰穿腦脊液持續(xù)引流輔助治療顱內(nèi)感染的臨床研究〔J〕.華西醫(yī)學(xué)，2004;19(4):613-4.

3 荊 楠，唐明忠，劉志忠，等.神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染腦脊液病原菌分布和耐藥性分析〔J〕.中國實驗診斷學(xué)，2012;16(7):1272-4.

4 Bickel U，Yoshikawa T，Pardridge WM.Delivery of peptides and proteins through the blood-brain barrier〔J〕.Adv Drug Deliv Rev，2001;46(1-2):246-7.

5 劉 明，申 捷.急性腦損傷后血腦屏障通透性改變的分子機制〔J〕.中國臨床醫(yī)學(xué)，2013;9(6):868-70.

6 付正浩，陳祎招，楊 碩，等.RhoA/Rho激酶信號通路在腦出血后血紅蛋白影響血腦屏障通透性中的作用〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2013;12(12):1244-8.

7 Weyebrock A，Walbridge S，Pluta RM，et al.Selective opening of the blood tumor barrier by a nitric oxide donor and long-term survival in rats with C6 gliomas〔J〕.J Neurosurg，2003;99(4):728-37.

8 Fujii M，Duris K，Altay O，et al.Inhibition of Rho kinase by hydroxyfasudil attenuates brain edema after subarachnoid hemorrhage in rats〔J〕.Neurochem Int，2012;60(3):327-33.