利伐沙班預防骨科大手術術后深靜脈血栓形成的有效性及安全性評價

陳德強 賈世孔 王 泓

人工全髖關節置換術（THR）、人工全膝關節置換術（TKR）和髖部周圍骨折手術(HFS）等骨科大手術是發生靜脈血栓栓塞（VTE）的高危因素。據統計，在沒有采取預防血栓措施時，深靜脈血栓形成（DVT）發生率達40%～60%，致命性肺栓塞（PE）發生率達1%[1-2]。最近，國際上的臨床研究指導骨科臨床醫師在骨科大手術術后采取抗凝治療，常用的藥物包括低分子質量肝素，腸胃外給藥的Ⅹa因子抑制劑或華法林等，但華法林治療窗口小，需要監測，且藥物的相互作用多，給患者帶來不便。利伐沙班為口服的直接Ⅹa抑制劑，相比依諾肝素沒有明顯增加嚴重出血的風險[3]。基于大量臨床研究，在英國,利伐沙班被批準用于預防THR和TKR后DVT的發生[4]。本研究主要針對利伐沙班和依諾肝素預防骨科大手術術后DVT的有效性及安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009年9月—2012年5月接受骨科大手術患者共278例，按照統一的手術指征采取手術，排除標準包括已知的高凝狀態、出血傾向、手術前后凝血功能異常和圍手術期的感染。按照所使用抗凝藥物的不同分為利伐沙班組和依諾肝素組，2組患者性別、體質指數和合并癥差異無統計學意義，年齡比較差異有統計學意義，見表1。

Table 1 Comparison of general data between two groups of patients表1 利伐沙班組與依諾肝素組一般資料比較

1.2 方法 利伐沙班組：口服利伐沙班每日10 mg，自術后12 h開始至術后35 d。依諾肝素組：皮下注射依諾肝素每日40 mg，自術后12 h開始至出院，統計患者的術后并發癥至術后35 d。記錄的并發癥包括有癥狀VTE（DVT和PE），傷口相關并發癥，再度入院，需要術后輸血，主要和次要的非手術相關的出血和死亡。傷口并發癥包括傷口滲出、需要切開引流的傷口血腫、傷口淺表感染或關節腔感染。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行分析，計量資料用x±s表示，組間比較用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

術后并發癥發生情況：2組均無大出血事件及死亡病例，VTE發生、術后再輸血和再次住院差異均無統計學意義。利伐沙班組2例患者和依諾肝素組3例患者出現了經彩色多普勒超聲證實的癥狀性DVT，2組均無PE發生。次要出血事件和傷口并發癥比較差異無統計學意義，次要出血事件均為經內鏡證實的上消化道出血，不需輸血治療。依諾肝素組出現了關節腔感染（1例為傷口分泌物細菌培養陽性的THA，1例為傷口分泌物細菌培養陰性的TKA）及淺表傷口感染，二次入手術室治療，經傷口換藥及抗生素治療后愈合；利伐沙班組未出現關節腔感染及淺表傷口感染；2組均有患者出現傷口血腫,其中利伐沙班組2例THA，1例TKA；依諾肝素組1例TKA，2例HFS，終止抗凝治療，二次進手術室行血腫清除術，見表2。

Table 2 Comparison of postoperative complications between two groups of patients表2 利伐沙班組與依諾肝素組術后并發癥比較例（%)

3 討論

本研究顯示，利伐沙班和依諾肝素在VTE或嚴重出血發生方面無明顯差異。利伐沙班作為一種有效的口服抗凝藥，在是否增加出血率、傷口延遲愈合和潛在的關節腔感染風險方面受到廣泛關注。Jen?sen等[5]的一項針對骨科手術患者回顧性隊列研究中，利伐沙班組559例，亭扎肝素組489例，利伐沙班組傷口并發癥發生率（3.9%）高于亭扎肝素組（1.8%），傷口并發癥主要是術后傷口血腫，需要二次進手術室行血腫清除術。在本研究中利伐沙班組對比依諾肝素組，深靜脈血栓發生率、手術后再輸血率差異無統計學意義，說明藥效是可靠的。此外，2組均無大出血事件發生，較為引起注意的是傷口并發癥差異，2組傷口并發癥發生率和二次手術率差異無統計學意義，不同于Jensen等[5]的研究，原因待進一步研究。

同時RECORD研究中一項薈萃分析得出，依諾肝素組癥狀性VTE發生率約1%，利伐沙班組約0.5%[6]，有癥狀的深靜脈血栓形成需要一個過程，發生率較低。THA和TKA術后傷口并發癥主要體現在傷口血腫和感染率增加，需要手術治療傷口血腫發生率為1%～2%，傷口感染的發生率約為1%～2%，關節感染需要清創、沖洗和翻修，會增加住院費用和時間，導致肢體功能障礙。傷口并發癥的出現會抵消癥狀性DVT發生率降低所帶來的收益，要權衡風險和收益，這些次要的安全事件需要關注。同時，口服直接Ⅹa因子抑制劑的便利性可促進患者的順應性和對臨床指南的依從性，為現有的抗凝治療提供了更好的選擇。最近由多國參加的RECORD研究表明，利伐沙班作為第一個許可使用的口服Ⅹa因子抑制劑，它的應用是預防靜脈血栓栓塞的一大進步，在預防靜脈血栓栓塞癥方面其療效優于依諾肝素[7-8]，且沒有顯著增加嚴重出血的風險。基于這些大型隨機研究，利伐沙班被建議替代依諾肝素，應用于臨床預防VTE[9-10]。

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