甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片治療類風濕關節炎療效觀察

羅義根 （江西豐城礦務局總醫院內科，江西 豐城331141）

曾婷 （上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院內科，上海 崇明202150）

滕英，胡艷紅 （江西豐城礦務局總醫院內科，江西 豐城331141）

類風濕性關節炎（rheumatoid arthitis，RA）是一種以慢性、對稱性、進行性多關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，病因尚未完全明確，致殘率高，對勞動力影響極大，嚴重危害人類健康，很多該病患者最終關節畸形喪失勞動能力。到目前為止，仍沒有一種能夠完全治愈RA的方法。RA是一種需要長期治療與隨訪的自身免疫性疾病，RA治療以改變病情的抗風濕藥（disease modifying anti－rheumatic drugs，DMARDS）為主［1］。雖然近年來隨著生物制劑的應用，RA患者的療效和預后有了很大改善，但生物制劑價格高，在基層醫院很難推廣，RA的治療在臨床上仍是一個難題。臨床上多以甲氨蝶呤為基礎聯合另一種DMARDS如柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片、硫酸羥氯喹，但仍有部分患者達不到滿意療效，本試驗擬評價甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三聯治療RA的療效及安全性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

2010年3月至2013年6月我院就診的RA患者46例，性別不限，符合美國風濕病學會（ACR）1987年RA分類標準［2］，且病情處于活動期?；顒悠谥笜耍孩訇P節腫脹數≥6個；②關節壓痛數≥6個；③晨僵持續時間≥60min；④血沉≥28mm／h和（或）C反應蛋白（CRP）≥20ug／ml。排除標準包括：①心、肝、腎功能嚴重損害或有其他嚴重全身疾病患者；②孕婦、哺乳期婦女；③至少4個月內未用腎上腺皮質激素、DMARDS或抗癌藥；④正處于急、慢性感染期間，或既往有活動性結核病史者。根據以上標準，本試驗入選RA患者46例，隨機分為觀察組和對照組各23例，觀察組男5例，女18例，平均年齡（35±7）歲；對照組男3例，女20例，平均年齡（36±8）歲。

1.2 治療方法

觀察組：口服甲氨蝶呤（每周1次10～15mg頓服）、柳氮磺胺吡啶（每日2次，每次1.0g）及雷公藤多甙片（每日3次，每次10mg）；對照組：口服甲氨蝶呤（每周1次10～15mg頓服）及柳氮磺胺吡啶（每日2次，每次1.0g）。觀察期間不與其他抗風濕藥物及糖皮質激素合用。

1.3 觀察項目及評價指標［3］

1.3.1 臨床觀察項目 按臨床癥狀、體征變化評估每個患者治療前和第6、12周時的情況。包括：休息痛、晨僵、關節腫脹及壓痛、握力、關節功能、日常生活能力、患者對自身疾病的評價。

1.3.2 實驗室觀察項目 血、尿常規，肝腎功能、血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、X線片。計算各觀察項目改善百分比 ［（治療前值－治療后值）／治療前值＊100%］，同時嚴密觀察不良反應，并詳細記錄。

1.4 療效判斷

療效評估標準，①無效：臨床癥狀、體征及實驗室指標改善不到30%；②改善：臨床癥狀、體征及實驗室指標改善達30%～50%（含30%）；③進步：臨床癥狀、體征及實驗室指標改善達50%～75%（含50%）；④明顯進步：臨床癥狀、體征及實驗室指標改善達75%（含75%）。總有效率＝（改善＋進步＋明顯進步）病例數／總病例數＊100%。

1.5 統計學分析

采用spss統計軟件進行分析，計量資料治療前后的比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗或非參數檢驗，計數資料或等級資料采用卡方檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

1.6 實驗相關倫理學

研究方案獲得醫學倫理委員會批準，每位患者入組前簽署知情同意書。

2 結果

2.1 兩組治療前一般情況比較

本次試驗共入組病例46例，均來自我院門診或住院患者，隨機分為觀察組23例，對照組23例。兩組治療前一般情況的基線值均衡性良好，兩組數據比較無明顯統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前一般情況比較 （x±s）

2.2 兩組臨床療效比較

經過6周治療后，觀察組和對照組自身各項指標均有進步，休息痛、晨僵時間、關節腫痛有所改善，血沉下降，但觀察組的有效率明顯高于對照組，觀察組和對照組的總有效率分別為74%和60%（P＜0.05）；至治療12周試驗結束時，上述指標得到進一步改善，觀察組總有效率達91%，其中進步和明顯進步為69%，說明甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片療效顯著。對照組總有效率達70%，兩組療效相比差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組臨床療效比較詳見表2、表3。

表2 6周時兩組臨床療效比較 例（%）

表3 12周時兩組臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組治療前后實驗室指標比較

治療后兩組白細胞比治療前稍有所下降，但仍在正常范圍內。未觀察到兩組治療前后血紅蛋白和血小板的下降。觀察組和對照組ESR、CRP和RF滴度治療后均有顯著下降（P＜0.05），但觀察組CRP和RF滴度下降幅度較對照組更明顯，且差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后試驗室指標比較詳見表4。

表4 治療前后兩組試驗室指標比較

2.4 安全性評價

觀察組2例轉氨酶升高，1例胃腸道反應，2例白細胞減少。治療組3例轉氨酶升高，1例呼吸道感染，1例白細胞下降，1例過敏反應。且均經對癥處理后好轉，未影響觀察療程，兩組不良反應間比較無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

RA是一種慢性自身免疫性疾病，以關節滑膜炎癥為特征，滑膜炎的持久反復發作，引起關節軟骨及骨質的破壞，最終導致關節畸形及功能障礙。目前仍沒有一種能夠完全治愈RA的方法。雖然近年來隨著生物制劑的應用，RA患者的療效和預后有了很大改善，但生物制劑價格高，在基層醫院很難推廣。非甾體類抗炎藥、糖皮質激素雖然可以迅速改善患者癥狀，但最終難達到阻止RA病程進展及改善預后的目的。甲氨蝶呤是國內外治療RA公認肯定療效的藥物之一，單一藥物治療往往不能達到理想的效果，聯合用藥較為常見，多以甲氨蝶呤為基礎聯合另一種DMARDS兩聯治療，但仍有部分患者達不到滿意療效。本研究選取研究對象均處于疾病活動期，結果表明甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三聯用藥較甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺吡啶兩聯用藥有效率高，CRP和RF滴度下降幅度更明顯，而不良反應無明顯差異。

中醫文獻記載雷公藤味苦、有大毒、能殺蟲，具有祛風濕、消炎解毒、消腫止痛的作用。近年來研究表明其具有免疫調節、抗炎鎮痛、抗腫瘤及抗生育等作用，常用于治療自身免疫性疾?。?］。雷公藤的抗炎及免疫調節作用主要通過以下環節［5－6］：①增強腎上腺皮質功能，使腎上腺皮質激素分泌增加，發揮其免疫抑制及抗炎作用；②抑制單核細胞及其他細胞產生PGE2，從而使血漿及關節滑液中PEG2減少；③通過對巨噬細胞吞噬功能、天然殺傷細胞、細胞免疫功能的影響發揮免疫調節作用；④通過調節體液免疫，下調患者外周血IgG、IgM水平；⑤雷公藤中微量元素鋅含量較高，而鋅元素具有抗炎作用。在甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺吡啶兩聯用藥的基礎上加用雷公藤多苷片可減少其他DMARDS的用量，降低長期使用DMARDS引起的骨髓抑制、過敏反應、肝腎功能不全、肺纖維化等不良反應發生率。

本文臨床觀察結果甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三聯治療RA能顯著改善RA患者病情，提高患者生活質量，值得臨床推廣應用。但由于本研究樣本量不夠大、研究周期偏短，三聯治療的遠期療效及不良反應還有待于今后進一步研究驗證。

［1］ 張乃崢 .臨床風濕病學 ［M］.上海：上?？茖W技術出版社，1999：118－137.

［2］ Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，1988，31（3）：315－324.

［3］ 許衛華，謝紅 .雷公藤制劑治療類風濕關節炎隨機對照試驗文獻方法學質量評價 ［J］.中華風濕病學雜志，2004，8（12）：740－742.

［4］ 楊小紅，張偉程 .雷公藤制劑的應用及其副作用 ［J］.醫藥臨床雜志，2004，16（5）：511－512.

［5］ 宋亞楠，紀偉 .雷公藤多甙片治療類風濕性關節炎的研究進展 ［J］.臨床內科雜志，2009，26（10）：663－665.

［6］ 姚萬倉，陳玉珍 .在治療類風濕關節炎中雷公藤多甙的應用研究現狀 ［J］.中國藥物與臨床，2002，2（6）：392－393.