同步新輔助放化療聯(lián)合全根治性切除治療中低位局部進展期直腸癌的探索研究

劉景杰　張建軍　趙文龍　付祿　廖清平　楊信太

【摘要】 目的：探討同步新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術（TME）治療中低位局部進展期直腸癌的可行性及安全性。方法：選取2013年6月-2014年6月本院23例中低位局部進展期直腸癌患者，Ⅱ期（T3-4NoMo）11例，Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例，均接受術前同步新輔助放化療（術前放療總劑量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床區(qū)加量至50～56 Gy/25～28 Fx；化療采用含希羅達方案2個周期）。同步新輔助放化療結束后4～8周行手術治療，遵循TME原則，并盡可能保肛。結果：22例患者均完成同步新輔助放化療，放化療期間3級毒副反應總發(fā)生率為27.3%，無4級毒副反應者。放化療后CR 2例、PR 14例、SD 4例；16例（80%）患者的臨床TNM分期下降。同步新輔助放化療結束后4～8周，20例患者行根治性手術治療，其中12例行低位或超低位前切除術（Dixon術），7例行腹會陰聯(lián)合切除術（Miles術），1例行Hartmann手術，保肛率為60.0%（12/20）。無一例發(fā)生圍手術期死亡，術后并發(fā)癥的總發(fā)生率為20%（4/20）。結論：同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進展期直腸癌安全而有效，可以降低腫瘤分期、提高腫瘤切除率和保肛率，改善患者的生活質量。

【關鍵詞】 直腸腫瘤； 新輔助療法； 同步放化療； 全直腸系膜切除術

中低位直腸癌占直腸癌的3/4，由于其起病隱匿，缺乏特異癥狀，多數(shù)患者一旦發(fā)現(xiàn)已屬中晚期，以往的標準治療是行Miles手術，手術切除率低，且術后嚴重影響患者的生活質量。由于術前放療可使癌細胞產(chǎn)生不同程度的退行性變化、壞死以及淋巴管閉塞，癌周浸潤消失[1]。術前同步放、化療具有以下優(yōu)點：（1）術前腫瘤組織血供豐富，對放化療敏感性更高，療效更為確切；（2）可以降低腫瘤分期，提高根治性切除率及保肛率；（3）可避免術后放療引起的小腸損傷；（4）可降低術后局部復發(fā)率[2]。因此認為對中低位局部進展期直腸癌行新輔助治療結合全系膜切除術（total mesorectal excision，TME）可以降低腫瘤分期、提高根治性切除率和保肛率以及減少術后局部復發(fā)率。近年來術前同步放化療加TME手術、加或不加術后輔助化療的多學科綜合治療已成為可手術切除的局部中晚期直腸癌最佳的治療模式[2]。本院自2012年來開展同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進展期直腸癌，取得了較好的療效。現(xiàn)總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月-2014年6月本科收治的23例中低位局部進展期直腸癌患者。所有患者均符合如下納入標準：（1）經(jīng)顯微直腸內鏡檢查示腫瘤下緣距肛緣3～7 cm；（2）放療前腸鏡檢查并取組織活檢病理診斷為直腸腺癌；（3）CT或MRI增強掃描判斷腫瘤TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）或Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）；（4）全面檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉移；（5）無放化療和手術禁忌證；（6）初次治療，既住無盆腔放療史；（7）入組患者均簽署知情同意書。排除標準：（1）術前合并嚴重的心、肺和腦血管疾病等化療和手術禁忌證；（2）術前已有遠處轉移；（3）不易控制的精神病史；（4）已發(fā)生遠處轉移無根治意義者。23例患者中，男14例，女9例；年齡33～72歲，中位年齡47歲；腫瘤下緣距肛緣平均4.4 cm；術前TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）11例（46.7%），Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例（53.3%）；高分化腺癌2例，中分化腺癌14例，低分化腺癌6例，黏液腺癌1例。

1.2 治療方法 所有患者均接受同期放、化療新輔助治療，4～8周后根治性手術切除。

1.2.1 同步新輔助放化療 放射治療：采用6 MV-X直線加速器進行術前放療，全盆腔放療采用三維適形放療技術或常規(guī)盆腔3野或4野技術，瘤床加量采用三維適形放療技術，照射劑量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床區(qū)加量至50～56 Gy/25～28 Fx。靶區(qū)定義：全盆腔野包括：CT或MRI所見瘤床、直腸周圍系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內血管周圍淋巴引流區(qū)以及骶3上緣以上的髂外和部分髂總血管周圍的淋巴引流區(qū)，上界：第緣腰椎椎體下緣，下界依據(jù)腫瘤的下界水平分別定于閉孔下緣或肛門水平。瘤床小野：CT或MRI所見瘤床（GTV，包括原發(fā)灶和腫大淋巴結）基礎上外放1 cm。同步化療：方案采用希羅達單藥化療或XELOX方案化療 （奧沙利鉑100 mg/m2，希羅達800～1000 mg/m2靜脈滴注），每3周重復1次，平均化療2個周期。

1.2.2 TME直腸癌根治術 同步新輔助放化療后4～8周在全麻下行手術治療，盡可能遵循TME原則，根治前提下盡可能保肛手術，術后病理評價病理分期，記錄術后并發(fā)癥。

1.3 療效及毒副反應評價 同步新輔助放化療后4周、術后分別評價腫瘤退縮情況，按照實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[2]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。同時，放化療期間放化療后2周內，每周記錄相關毒性反應。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準3.0版（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0，NCI CTC 3.0）評價同步新輔助放化療的相關毒性反應。

2 結果

2.1 治療依從性 在治療過程中有1例患者因經(jīng)濟原因未能按計劃完成放化療，另2例未回院手術治療外，可評價病例20例。在補液支持及對癥處理后，均能順利完成放化療，并接受手術治療，可收集完整的臨床資料進行評估。新輔助治療與手術時間間隔常規(guī)放療后4～8周，其中2例患者時間間隔超過8周。

2.2 同步新輔助放化療的毒副反應 主要為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚反應，1～2級毒副反應發(fā)生率為63.6%，3級發(fā)生率為27.3%，無4級不良反應發(fā)生。其中消化系統(tǒng)反應主要表現(xiàn)為腹瀉，血液系統(tǒng)毒性反應則以中性粒細胞減少為主，22例患者中3級中性粒細胞減少、腹瀉、惡心嘔吐以及皮膚反應發(fā)生率分別為：13.6%、18.2%、9.1%和9.1%，見表1。無一例患者因同步新輔助放化療而無法手術或死亡。

2.3 同步新輔助放化療后臨床TNM分期的變化 新輔助治療前，可評價的20例患者中Ⅱ期（T3-4NoMo）9例（45%）、Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）11例（55%）；新輔助治療后，CR 2例、PR 14例、SD 4例， 16例（80%）患者的臨床TNM分期下降。

2.4 根治性切除率和保肛率 本組20例患者均在全麻下行手術治療，7例為Miles手術（腹-會陰聯(lián)合直腸癌根治術），12例行直腸癌低位前切除+腸吻合術，1例行Hartmann手術。所有20例患者的腫瘤根治性切除率為99.5%（19/20），保肛率為60%（12/20）。

2.5 術后并發(fā)癥 粘連性腸梗阻1例、切口延遲愈合1例、吻合口漏1例、切口感染1例、肺感染1例，術后并發(fā)癥的總發(fā)生率為20%（4/20）。除1例切口創(chuàng)面遷延不愈者住院時間達3周外，其他患者的術后住院時間均無明顯延長，該患者術后1個月方完全愈合。20例患者無一例發(fā)生圍手術期死亡。

3 討論

由于直腸與盆腔結構和臟器間的間隙太小、直腸無漿膜包裹以及手術切除時因技術難度而難以獲得較寬的手術切緣等解剖因素，Ⅱ期（T3-4，淋巴結陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）或Ⅲ期直腸癌（T1-4N+，淋巴結陽性，無遠處轉移）患者單純手術治療后局部復發(fā)危險高達30%～50%，是限制其療效的主要原因[3]。因此，手術結合放、化療的綜合治療便成為必要的選擇。

相對術后放化療，新輔助治療具有許多優(yōu)點：（1）術前腫瘤組織血供未破壞，對放、化療更敏感；（2）術前治療可能通過控制、減小原發(fā)灶使腫瘤降期，降低手術難度，增加根治切除率和保肛率，減少手術創(chuàng)傷；（3）降低腫瘤細胞活性，減少醫(yī)源性轉移；（4）通過手術前后腫瘤分期的變化和手術標本的病理變化，了解腫瘤對放化療的敏感性，有利于指導術后輔助治療方案的選擇合適。已有數(shù)據(jù)顯示，患者的直腸癌術前新輔助治療后50%～60%的直腸癌患者腫瘤降期，PCR率高達5%～20%，淋巴轉移減少10%～40%，局部復發(fā)率減少10%[4-5]。

近年來，較多大型隨機臨床研究的結果均證實了術前聯(lián)合放化療在可切除直腸癌治療中的優(yōu)效性。這些研究一致認為，術前放療無論是短程放療（5×5 Gy）還是長程放療（45 Gy/25次）、同期放化療均可使腫瘤術前降期，從而顯著提高術后腫瘤控制率、降低術后復發(fā)率，而術前同期放化療優(yōu)于術前單純放療及術后同期放化療，且毒副反應較單純手術加重但輕于術后放化療。部分研究結果還提示術前同期放化療可使中低位直腸癌保肛手術成為可能，提高保肛率而改善術后生存質量[6]。盡管多數(shù)研究均未發(fā)現(xiàn)新輔助治療提高總生存率，但歐洲的3項隨機對照研究的長期隨訪結果提示術前短程放療一定程度上可提高生存率[7-9]；而術前術中未發(fā)現(xiàn)遠處轉移而行根治切除的患者中，術后病理分期為ypT0-2的患者可從術后輔助化療中獲得顯著的DFS和總生存優(yōu)勢[4]。

至于術前放化療中化療藥物方案，目前普遍認可5-FU持續(xù)靜滴為標準方案。隨機研究指出5-FU持續(xù)靜滴不劣于5-FU推注/LV方案，3個以5-FU為基礎的不同化療組間的局部控制率和生存率均無差異[10]。近來有幾項研究證實在直腸癌術前同期放化療中，卡培他濱等效于5-FU而奧沙利鉑的聯(lián)合應用不能提高病理完全緩解率、保肛率和外科降期率，卻增加了毒性[11-12]。專家組認為對那些能夠接受自我口服化療、依從性良好的患者，卡培他濱是靜脈輸注5-FU 的一種可以接受的替代治療選擇。中山大學腫瘤防治中心肖林等[13]系統(tǒng)回顧近年文獻認為，新的化療藥物中希羅達在局部進展期直腸癌新輔助放化療中的地位已普遍獲得公認，且有取代常規(guī)5-Fu趨勢，而奧沙利鉑、伊立替康及生物靶向類藥物在其中的作用卻存在明確爭議，臨床獲益有限，考慮可能為多種藥物核心增敏機制潛在拮抗所致，彼此藥物之間或靶點藥物與放射線之間的相互作用機制研究、新的治療反應預測靶點及合適個體的篩選，可能是今后發(fā)展方向。

2010年以來，美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床治療指南及中國直腸癌治療指南均推薦對術前分期為T3～4和/或淋巴結轉移的直腸癌患者首選“新輔助放化療+TME手術治療+術后輔助化療”的治療模式。NCCN指南還將卡培他濱聯(lián)合放療與5-FU輸注聯(lián)合放療均作為新輔助放化療中有關化療藥物選擇的I類推薦。而對于放療模式，國內大多數(shù)學者主張將盆腔劑量控制在45.0 Gy～50.4 Gy/25～28次，放療結束后6～8周手術。而歐洲學者更傾向于短程放療（25 Gy/5 d），放療結束后1周手術[2]。

但關于直腸癌新輔助放化療與手術的間隔時間仍有較多爭議。You等[14]回顧分析291例新輔助放化療結合手術治療的直腸癌臨床數(shù)據(jù)認為，放化療與手術的時間間隔對于不同分期及放化療敏感性者的預測價值不一致.對于術后病理分期ypT0-2N0患者，間隔≤7周組與>7周組5年OS、DFS、局部復發(fā)率、遠處轉移率相近。而對于ypT3-4NO患者， 兩組OS及DFS仍無顯著差異，但長間隔組的局部復發(fā)率更高，且多因素分析也顯示間隔>7周為不利因素。ypT0-4N+患者長間隔組的OS及DFS均低于短間隔組，而多因素分析也顯示放化療與手術間隔時間與DFS，特別是LRFS，顯著相關。因此筆者建議進行設計科學的臨床研究細分恰當?shù)男螺o助放化療與手術的時間間隔。而Zeng等[15-16]的回顧分析得出的結論則相反，認為大于7周的間隔時間有利于提高病理完全緩解率、保肛率，降低腫瘤復發(fā)率。Foster等[17]對15項相關研究進行了系統(tǒng)評價。結果顯示，7項研究中4項顯示延長間隔時間病理完全緩解率顯著升高。8項研究中3項報道延長間隔時間提高腫瘤降期率。分析未顯示手術并發(fā)癥發(fā)生率、保肛率、遠期復發(fā)及生存等與間隔時間長短呈相關性變化。筆者認為，目前相關研究數(shù)據(jù)仍有限，不足以得出一個明確的令人信服的新輔助放化療與手術的間隔時間，大于6～8周的間隔時間可能有利。國內多家臨床機構已先后開展該治療模式的探索性研究并報道了研究結果。

本院自2012年開始探索了此種綜合治療模式，本課題旨在探討同步新輔助放化療聯(lián)合根治性手術治療中低位局部進展直腸癌的療效及安全性。采用目前國內外常用的常規(guī)分割放療，劑量46～50Gy/5～6周。同期化療本課題組選擇了低毒、便利的口服含希羅達方案，以希羅達單藥為主，對于年輕體質耐受性好的患者則選用聯(lián)用奧沙利鉑的XELOX方案。根治性手術采用TME技術。同步新輔助放化療后，本組可評估的20例患者中CR 2例、PR 14例、SD 4例，病理CR率10%，臨床降期率為80%，手術切除率99.5%，保肛率60.0%。術后并發(fā)癥的發(fā)生率為20%（4/20）。主要毒副反應為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚反應，1～2級不良反應發(fā)生率為63.6%，3級不良反應發(fā)生率為27.3%，無4級不良反應發(fā)生。上述結果說明本課題組開展的新輔助同期放化療可降低了腫瘤分期、提高手術切除率及保肛率，毒副反應輕度可耐受。與國內同類研究的結果接近[18-19]。

總之，術前放療或放化療可顯著降低腫瘤分期，提高腫瘤切除率及保肛手術率，且嚴重毒副反應發(fā)生率低，術后并發(fā)癥未增加，安全性良好。值得進一步開展和探索。

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