難以面世的埃博拉疫苗

彭玉磊

7月31日，33歲的美國醫生肯特·布蘭特利認定自己感染埃博拉病毒后已無力回天，從西非國家利比里亞打電話向妻子做最后的道別。8月21日，被接回美國治療并痊愈出院的布蘭特利在新聞發布會上數度哽咽，坦言活著真好。10月29日，美國總統奧巴馬在白宮接見了布蘭特利和接受他捐獻血漿后康復的美國染埃第一人、女護士范妮娜。

幫助布蘭特利趕走死神的，也許是一種名叫ZMapp的試驗性藥物。雖然接受ZMapp治療的布蘭特利和賴特博爾兩名美國人康復，但西班牙75歲的天主教神父米格爾·帕哈雷斯的生命卻沒有被這種抗埃新藥所挽救。而且這種新藥的數量少之又少，只有10～12劑，10月初，美國庫存已經告罄。

早在8月，世衛組織醫療倫理委員會就表示，有多種抗埃博拉試驗性藥物處于實驗室和動物研究階段，應能迅速進入臨床試驗并投入使用。10月21日，世界衛生組織又正式宣布，埃博拉疫苗兩周內將會進行臨床試驗，明年初有望在西非疫區投入使用。

在埃博拉疫情蔓延的態勢下，一場與時間的競賽正在展開，但一場病毒與新藥爭先賽的賽況讓人疑惑：人類早在1976年就發現了埃博拉病毒，近40年過去了，為什么還沒有研發出疫苗或者特效藥物？在目前疫區飽受病毒困擾、其他國家嚴防死守的情況下，為何受到高度重視的疫苗和治療藥物還如此難產？這就要從埃博拉病毒的可怕和研究的艱難說起了。

簡單卻狠毒的病毒

埃博拉病毒是迄今發現致死率最高的病毒之一。這種病毒除傳染人類外，也可在靈長類動物間傳播。據世衛組織的最新數據，埃博拉疫情自今年2月爆發以來已有13703人受到感染、超過5000人死亡（截至10月29日），患病人數和死亡人數都創下了紀錄。這一次爆發還未控制住，死亡率已接近50%。日前還有歐洲醫學專家稱，西非的埃博拉感染人數可能將每月倍增。

10月18日，在疫區工作的美國過敏性和感染性疾病國立研究院科學家彼得·賈哈靈宣布了一個讓人不寒而栗的觀點稱：此次疫情肆虐的重要原因部分在于病毒發生變異、傳染性更強。賈哈靈進一步解釋說，他的醫療團隊現在疫區中心——利比里亞首都蒙羅維亞工作，他們發現埃博拉病人的病毒載量遠高于之前的病例。“我們測試發現埃博拉病人的病毒載量上升得很快、很高，遠高于過往病例，這或許意味著病毒燃燒得更快、更猛烈。”賈哈靈憂心忡忡地說，“如果這是真的，將會很難辦。”

從自身構造上看，埃博拉病毒其實很簡單，但非常懂得“攻其要害”。埃博拉病毒中間是一條單鏈核糖核酸（RNA），只包括7個基因，被由蛋白質組成的外殼包裹著，殼上分布著許多突起。這些突起是一種含有寡糖的蛋白質，叫糖蛋白。埃博拉病毒的糖蛋白會與人體細胞里一種叫做NPC1的蛋白質結合，NPC1原本的功能是轉運膽固醇，但也會將埃博拉病毒轉運進細胞內。一旦進入細胞，埃博拉病毒就利用細胞內的合成系統復制病毒，復制完成后，新的病毒沖破細胞釋放出去，導致人體細胞破裂、死亡。

埃博拉病毒還有一個重要手段，就是抑制宿主的免疫反應。病毒在復制的同時會合成很多小一號的糖蛋白。大量的小號糖蛋白會圍攻人體的嗜中性粒細胞（一種白細胞）。嗜中性粒細胞是人體免疫系統的第一道防線，如果它被激活，就能吞噬病原體外加釋放信號來調節其他免疫反應。但是由于這些小號糖蛋白作祟，嗜中性粒細胞的活性遭到抑制，導致人體免疫系統失靈，此時埃博拉病毒就可以繼續入侵人體細胞。

埃博拉病毒的主要目標是血管內壁的內皮細胞，內皮細胞死亡導致血管壁破裂，這就是病人內出血和七竅流血的原因。埃博拉病毒也能入侵別的細胞，例如肝臟細胞，導致全身各處局部壞死。

在弄清埃博拉病毒的入侵機制后，科學家就可以有針對性地研發出藥物。例如，已發現有的小分子藥物能夠阻礙NPC1與糖蛋白的結合，阻止病毒被轉運至細胞內，根據這種原理就研發出抗埃博拉病毒的藥物。此外，埃博拉感染者的免疫系統失靈，沒法自己產生抵抗埃博拉病毒的抗體，但我們可以在動物身上生產針對性的特異抗體（叫單克隆抗體），然后注射到患者體內，幫助患者消滅埃博拉病毒。

上文提到的ZMapp就是從煙草葉片里研制出來的一種單克隆抗體。不過，ZMapp并非成熟的抗埃藥物，其尚未進入人體試驗階段。布蘭特利是全球第一個試用ZMapp的人，在此之前，這種新藥只在猴子身上做過測試。對于布蘭特利和另外一名患者賴特博爾康復的確切原因，參與救治的醫療專家難有定論。他們說，暫時無法判定究竟是試驗性新藥起到了關鍵作用，還是兩人憑借有力的支持性治療戰勝了病魔。“試驗性藥物就是這樣，”美國埃默里大學醫院傳染病科主任布魯斯·里布納說，“他們是接受這種藥物治療頭幾個人中的兩個，坦白講，我們不知道（這種藥是不是有效）。”

美國疾控中心說，ZMapp的產出量很小，廠商暫無能力大量生產，供應極其有限，所以“人們無法購買，也無法供大范圍使用”。美疾控中心還表示，除ZMapp外，還有其他4家公司正在開發埃博拉藥物，但都處于早期研制階段，尚未推向臨床使用。

這些試驗性藥物即便被證明有效，初始價格一般都非常昂貴，難以在貧困地區大規模使用。更根本的解決辦法則是注射疫苗預防被感染，但現階段沒有埃博拉病毒疫苗。據1976年發現埃博拉病毒的主要專家之一、比利時著名微生物學家、世衛組織顧問彼得·皮奧特介紹，全球有三個制藥公司在研制針對埃博拉病毒的疫苗，但其中一種藥品最早的測試結果也要在2015年2月份前才能準備好。研制抗埃藥物和疫苗的難度之高，從這個時間表已可見一斑。

資金缺口較大

對于科學家們來說，病毒的高危性是一個方面，此外，可供他們研究埃博拉病毒的實驗室并不多。對于試驗研究用的物質，國際上有一套通用生物安全水平標準，共分為四級，級數越大防護越嚴格。人們熟知的艾滋病病毒和SARS病毒都被劃分在第三級，而埃博拉病毒則屬于第四級。對埃博拉病毒的研究只能在生物安全防護等級最高的P4實驗室中進行。普通實驗室大多為一級，四級實驗室主要用于危險病原體研究，不僅需要增加特殊防護服，還需增加出口淋浴以及污染物品的特殊處理裝置，造價特別昂貴。目前，世界上只有美國、俄羅斯、歐洲、日本等少數國家和地區有P4實驗室。endprint

對于埃博拉病毒，使用滅活病毒或者減毒毒株制作疫苗的方法都不太可行。滅活疫苗通常是用福爾馬林固定或加熱滅活得到的，要想生產這種疫苗，前提是要得到大量的病毒。由于埃博拉病毒風險極高，用這種方法制備疫苗非常危險，一旦病毒泄漏便會造成無法挽回的嚴重后果。而且，目前的實驗室研究結果也表明，滅活方法制成的埃博拉疫苗保護效果還不夠確切。而至于減毒疫苗，也存在突變恢復毒力的風險，過去在小鼠和豚鼠中進行埃博拉減毒疫苗試驗時，就發現過這樣的情況，因此這種疫苗的安全性也無法確定。

而且，由于埃博拉病毒此前的數次暴發都是發生在非洲國家，雖然其死亡率很高，但患者總數相對較少且大多是下層民眾，難以引起有錢有人有技術的發達國家的足夠關注。

但是，抗擊埃博拉病毒的最大障礙也許并不是在技術上，而是在科研經費方面。

10月28日，有媒體報道稱，加拿大和美國科學家早在約十年前就研發了一種在猴子身上百分百有效的埃博拉疫苗，當時，科學家取出了水皰性口炎病毒的其中一種基因，再植入埃博拉病毒的一個基因，所植入的基因會迫使水皰性口炎病毒的表面出現埃博拉蛋白質。水皰性口炎病毒可導致牛群患上口部疾病，但很少感染人。經過基因改造后的這種蛋白質不會誘發疾病，但會在猴子體內激發免疫系統發揮功效來對抗病毒。科學家當時稱，可在兩年內展開人體試驗，最遲2010或2011年就可以為疫苗申請銷售許可證。加拿大公共衛生局還為這種名為“VSV-EBOV”的疫苗申請了專利權，并在2010年將生產執照發給美國紐琳基因公司（NewLink Genetics）。該公司生產了大約800至1000劑該疫苗。但因為埃博拉疫苗當時沒有市場價值，以致科學家一直沒有展開人體試驗，這種新型疫苗被束之高閣。一直到最近，加拿大政府才把疫苗捐給世界衛生組織，并在健康志愿人士身上展開人體臨床試驗。

埃博拉疫苗的研發停滯不前大多都是面臨類似問題。除非暴發疫情，埃博拉疫苗在平時并不常見，因此也沒有什么銷售市場。大部分制藥公司以利為先，都不愿意耗費巨資研發這種主要是讓貧困國家受惠的藥物，因為這些國家的人民沒錢買藥。范德堡大學疫苗研究中心主管詹姆斯·克勞金博士指出，研究員即使研發出能在動物身上發揮效用的藥物，往往也會面臨“生物科技的死亡之谷”，因為沒有制藥公司會協助他們完成人體試驗，并投入生產銷售到市場。

克勞金指出，在動物身上進行試驗就已經需要數百萬美元，進行人體試驗并提高產量則還需數億美元；即如果要把新疫苗銷售到市場上，估計要10億至15億美元。他說：“誰會為這些成本買單？人們投資是要有回報的。”

有數據顯示，目前，全球疫苗市場有80%以上被葛蘭素史克、賽諾菲、默克、輝瑞、諾華等藥企巨頭壟斷，小型藥企很少涉及，因為雖然市場大，但持續性不高，很多疫苗一次接種就能終身有免疫力，不需花錢再次接種。但與此同時，這些藥企對疫苗投入并不多，研發投入多集中在腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等慢性病藥物上。對于這些“指控”，葛蘭素史克埃博拉疫苗項目研究組負責人巴魯辯解說，沒人能夠預計埃博拉病毒會在今年再次大暴發。“藥物和疫苗的研發要花時間和金錢，很可能一種疫苗要10年和10億美元的投入。全球現在等待破解的病毒非常多，比如瘧疾已經導致幾百萬人死亡，但始終也沒有研制有效的疫苗。每一個制藥公司都有自己的節奏和計劃。”

在此次疫情暴發前，來自美國政府等的官方資助也是杯水車薪，無法推動藥物的正常研發。

此外，由于擔心有恐怖分子將埃博拉病毒制成生化武器，美國、俄羅斯等國家皆由本國的衛生局主導研究。日前，由加拿大研發的“VSV-EBOV”疫苗在美國沃爾特·里德陸軍研究所正式啟動首期人體臨床試驗。由于涉及國家安全，制藥公司沒法得到這些數據。

尼日利亞“脫埃”

缺藥、缺疫苗，對于埃博拉病毒，人類至今仍無有效的治療手段，也沒有能有效地抑制埃博拉病毒繁殖的藥物，目前的應對措施僅是支持治療，以使患者的免疫系統不至于一敗千里。

世衛組織表示，目前控制疫情最有效的途徑可能是受影響國家努力調動社會資源，加強溝通，讓人們知道如何避免感染，感染后如何處理，同時隔離感染等醫療措施，并提供心理支持。世衛組織還強調了監測的重要性，特別是在邊境地區，應該建立風險評估和疑似病例的診斷測試。尼日利亞的“脫埃”過程，也許就是現有抗埃手段的最佳體現。

尼日利亞的埃博拉疫情源于輸入性病例。7月20日，來自埃博拉疫區的美籍利比里亞男子索耶在拉各斯機場倒下，隨后被送往醫院。當天，尼日利亞就組建了抗擊埃博拉疫情的應急運行中心。

作為非洲人口最多的國家，該國擁有1.7億人，是幾內亞、塞拉利昂和利比里亞總和的3倍。病毒傳播后，可能造成的不良影響無法估計，有人甚至將之稱為“噩夢般的景象”。好在，尼日利亞早有準備。尼公共衛生專家蘇艾比在接受美國《大西洋月刊》采訪時表示，今年3月，埃博拉病毒剛剛開始蔓延時，他們就意識到了威脅的存在。尼日利亞是全非洲擁有醫護人員和醫院最多的國家。早在發現病例前，該國就已經由美國疾控中心負責，對100名醫護人員加強了傳染病學的培訓。

在這樣的危機意識下，索耶進入醫院后就被隔離，盡管他本人堅持要離開、還有所謂來自利比里亞大使的壓力，醫生始終沒有讓他離開。7月25日，尼日利亞衛生部長丘庫宣布索耶當天在醫院死亡，確診為埃博拉病例。其中，11名醫護人員及索耶家屬接觸病毒，并有4人死于疫情。尼日利亞總統喬納森8月8日發表聲明，宣布全國因埃博拉疫情進入緊急狀態，并撥款19億奈拉（約合1160萬美元）用于遏制埃博拉疫情在國內蔓延。受過美國疾控中心培訓的40名醫護人員全程參與了對與索耶可能有接觸史的人的追蹤。幸運的是，與索耶同機的200名乘客后來無一人染病。

8月22日，該國河流州一名醫生死于埃博拉病毒，感染源是他偷偷收治的、曾與索耶接觸過但從隔離點出逃的尼外交官奧魯。奧魯得以治愈，醫生卻病發身亡，此事導致疫情蔓延至河流州，使尼疫情死者升至8人，被隔離400多人。為此，尼總統頒布特別許可，授權衛生部門取得相關人員的通話記錄，并追蹤監控接觸者，疫情才得到初步控制，9月8日已沒有新增病例。

在這次尼日利亞埃博拉疫情中，共確診了20個埃博拉病例，其中8人死亡。相關地方政府及志愿團隊共追蹤了894名首輪接觸或第二輪接觸人員，醫護人員共進行了18500次對疑似病例的面對面檢測。10月20日，世衛組織在日內瓦宣布尼日利亞的埃博拉疫情結束，這是病毒暴發后首個被世界衛生組織宣布疫情結束的國家。endprint