胃癌的二線化療臨床研究進展

謝曉素，顧康生

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽合肥 230022)

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，2/3的病例出現在發展中國家，其中中國占42%［1］。其中有2/3的胃癌患者在確診時已是晚期胃癌，失去手術機會，經手術切除的早期胃癌患者局部復發和遠處轉移的發生率也很高［2］。因此大部分胃癌病人需進行姑息性化療，但胃癌一線化療后容易產生耐藥，仍需進行二線治療，已有Ⅲ期臨床試驗［3］支持，晚期胃癌的二線化療較最佳支持治療可帶來生存獲益(5.3∶3.8月)。本文將對近幾年晚期胃癌的二線化療臨床研究進展進行討論。

1 伊立替康及聯合方案

伊立替康(Irinotecen，CPT-11)是半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓撲異構酶I抑制劑是S期周期特異性藥物，通過誘導DNA單鏈損傷、阻斷DNA復制而產生細胞毒性。見表1。

1.1 CPT-11單藥 2011年 Thuss-Patience等［4］的Ⅲ期臨床試驗中，對40例鉑類耐藥的患者分別行CPT-11單藥化療和最佳支持治療(BSC)，兩組的反應率分別為34%及21%，CPT-11組的無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)分別為4.0及6.87月;而BSC組分別為2.4和5.46月，結果提示CPT-11單藥較BSC可帶來生存獲益，且總體耐受良好。

1.2 CPT-11 聯合氟尿嘧啶類 既往有研究［5］提示FOLFIRI方案治療可帶來生存獲益，但2013年Sym［6］的Ⅱ期臨床試驗中發現 CPT-11單藥較mFOLFIRI方案的副作用明顯較少，更易耐受，而生存期和有效率并無明顯差異。而Sun的研究［7］，則提示CPT-11聯合卡培他濱的方案耐受良好且有效。

1.3 CPT-11聯合鉑類 鉑類已經廣泛使用于晚期胃癌的化學治療，CPT-11聯合順鉑的研究已提示可帶來生存獲益，而Sakamoto［8］的研究比較了2周方案和4周方案的耐受性及生存期，他認為可能由于兩周方案劑量強度較小，毒性較小，而導致有生存期的相對延長。近年臺灣［9］的一項研究則使用第1、8天給藥的3周方案，結果顯示耐受良好，中位PFS和OS分別為109 d和222 d。

1.4 CPT-11聯合絲裂霉素(MMC) 日本JCOG0109［10］研究結果顯示，對5-Fu方案耐藥的晚期胃癌病人行CPT-11聯合MMC方案，有效率為28.9%，PFS 和 OS分別為4.1月和10.1月，主要毒副作用為:中性粒細胞減少(53%)，血小板減少(7%)，腹瀉(2%)，其中一例患者死于間質性肺炎，且考慮可能與治療有關。

2 紫杉類及聯合方案

紫杉類是一種新型抗微管藥物，可誘導和促進微管蛋白聚合，防止解聚，穩定微管。導致細胞在進行有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細胞分裂和增殖，從而發揮抗腫瘤作用。近年來，NCCN指南中紫杉類方案多作為一線推薦，作為二線方案的臨床研究相對較少。見表2。

表1 晚期胃癌伊立替康聯合方案二線化療臨床應用結果

表2 晚期胃癌紫杉類聯合方案二線化療臨床應用結果

2.1 紫杉醇(Paclitaxel，PTX)單藥 Matsuda［11］的研究中，對33名曾使用S-1的患者行每周紫杉醇方案化療，反應率為24.2%，中位TTP和OS為4.2月和8月。最常見的血液毒性為白細胞及中性粒細胞減少，非血液學毒性可控。Im［12］的研究為針對PS評分2～3分的患者行紫杉醇單藥治療，結果提示PS2分組的中位OS較3分組明顯延長(7.1∶3.7月，P＜0.001)，且此方案對于PS較差的患者較為安全。

2.2 多西他賽(Docetaxel，TAT)單藥 Lee［13］的研究中，對既往5-Fu和鉑類耐藥的病人行TAT單藥化療，反應率為18.3%，中位TTP及OS為2.6月和8.3月，主要毒副反應有中性粒細胞減少、乏力、腹瀉和周圍神經毒性。2012年 Kondoh［14］對21名紫杉醇治療失敗后的患者行多西他賽3周方案治療，中位PFS為2.6月，OS為6.7月，這一研究提示在紫杉醇耐藥的患者中，多西他賽可能仍然有效。

2.3 多西他賽聯合鉑類 Takagawa［15］對32名 S-1耐藥的患者行多西他賽聯合順鉑方案，總反應率21.9%，中位 TTP和 OS為4.0和7.8月，主要不良反應為白細胞減少和中性粒細胞減少。我國一項［16］多西他賽和奧沙利鉑方案的研究，結果均與前者類似。

3 靶向藥物聯合化療

目前已有多種靶向藥物用于胃癌的臨床研究中，主要有EGFR單克隆抗體、EGFR酪氨酸激酶抑制劑、VEGF單克隆抗體、PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑、胰島素樣生長因子受體-I(IGF-IR)抑制劑等。見表3。

3.1 曲妥珠單抗(Trastuzumab)聯合化療 目前ToGA［17］實驗是關于曲妥珠單抗在胃癌中規模最大，最具權威的Ⅲ期臨床研究，研究將584名HER2檢測陽性的一線治療患者隨機分為兩組，其中290例僅單純化療，294例曲妥珠單抗聯合5-Fu或卡培他濱和順鉑方案化療，其中曲妥珠單抗第1天負荷量 8 mg·kg－1，以后每天 6 mg·kg－1維持至療程結束或疾病進展，結論是曲妥珠單抗聯合化療組較單純化療組中位 OS明顯延長(13.8∶11.1月，P=0.0046)。2012年的 Dai［18］的研究顯示在 HER2 過表達的中國晚期胃癌患者二線使用的曲妥珠單抗聯合多西他賽方案有很好的耐受性和療效。

3.2 舒尼替尼(Sunitinib)2011年 Bang［19］對 78名患者行舒尼替尼單藥治療提示舒尼替尼單藥方案耐受性良好，但療效有待加強，可與化療聯合提高療效。其后Yi［20］的研究中107名病人分別進行多西他賽或多西他賽聯合舒尼替尼方案治療，比較提示后者明顯提高了有效率，但TTP沒有看到明顯延長。聯合舒尼替尼后口腔炎、腹瀉和手足綜合征等副作用增加。

3.3 西妥昔單抗(Cetuximab)聯合化療 2010年［30］的一項研究將西妥昔單抗聯合化療作為救援方案，結果提示體力狀態較好及出現皮疹者獲益較多。

4 結語

目前晚期胃癌的二線治療仍無標準化方案，指南建議方案的選擇取決于之前的治療方案及體力狀況，原則上一線治療未采用藥物均可作為二線治療的選擇。近年靶向藥物因其分子特異性和選擇性備受關注，目前僅推薦曲妥珠單抗聯合化療用于HER-2過表達的腺癌患者。靶向藥物與化療的聯合方案在臨床研究中已經顯示出優勢，一線聯合化療中位生存期可延長達16月，相信未來會是晚期胃癌治療的主要方向。

表3 晚期胃癌分子靶向藥物聯合化療二線治療臨床應用結果

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