乳腺浸潤性導管癌3.0 T MRI表現與預后因子相關性研究

王盈盈，常曉丹，付嬌慧

大連大學附屬中山醫院放射科，大連116001

乳腺浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma)又稱非特殊類型癌，是乳腺癌中最常見的病理類型。在世界范圍內，乳腺癌已經成為女性腫瘤死亡的首要病因[1]，因此對乳腺癌的早期診斷至關重要。MRI作為一種無創性檢查手段，在乳腺病變的檢出和診斷中顯示出無可比擬的優越性。

生物學預后因子是從分子角度檢測部分基因或蛋白的表達，用來指導臨床治療方案的選擇，評估患者預后，它在一定程度上決定腫瘤的生物學行為。本研究的目的是探討乳腺浸潤性導管癌MR表現與生物學預后因子雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、Her-2、Ki67之間的相關性，活體評估乳腺癌預后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2012年8月至2013年9月就診于本院的128例乳腺浸潤性導管癌患者納入本研究。所有患者經手術后病理證實為乳腺浸潤性導管癌，且術前均行MR平掃、動態增強(dynamic contrast enhanced,DCE)、擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)掃描，在檢查前未經過任何手術、放化療等措施。患者均為女性，年齡28～76歲，平均(49±9.6)歲。

1.2 磁共振設備和檢查方法

1.2.1 磁共振設備

采用siemens 3.0T Magnetom Verio 超導MRI掃描儀，16通道乳腺專用相控陣表面線圈。被檢查者取俯臥位，雙乳自然懸垂于乳腺線圈洞穴中。

1.2.2 掃描序列及參數

(1)橫軸面快速反轉恢復抑脂T2WI序列：TR 4000 ms，TE 70 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，FOV 340 mm×340 mm，NEX為1。(2)橫軸面3D快速小角度激發梯度回波成像(FLASH-3D) T1WI序列：TR 6 ms，TE 2.3 ms，層厚1.2 mm，層間距0.2 mm，FOV 340 mm×340 mm，反轉角10°，NEX為1。(3)橫軸面單次激發自旋回波-擴散加權成像序列(EPI-DWI)：TR 8300 ms，TE 85 ms，層厚4 mm，層間距2 mm，FOV 360 mm×147 mm，NEX為3，采用脂肪抑制技術，擴散敏感系數b=800 s/mm2。(4)乳腺DCE-MRI應用針對乳腺優化并行采集三維擾相快速梯度回波序列+抑脂橫軸面掃描，參數：TR 4.5 ms，TE 1.6 ms，層厚1 mm，層間距0.2 mm，FOV 340 mm×340 mm，反轉角10°，NEX為1。對比劑注射前進行一期掃描，間歇25 s應用高壓注射器以3.0 ml/s的流率靜脈內團注Gd-DTPA對比劑20 ml，用同量、等速的生理鹽水沖管。動態增強共采集5期圖像，每個時相約77 s。

1.3 MR圖像分析

1.3.1 MR病灶形態學分析

參照MRI乳腺BI-RADS標準，將增強后病灶形狀分為類圓形、分葉狀、不規則形；邊緣分為光滑、不規則、毛刺；強化方式分為均勻強化、不均勻強化和環形強化。

1.3.2 MR動態增強掃描參數

信號增強率(signal enhancement ratio，SER)表示增強后的信號強度較增強前的相對增強率。計算公式為信號增強率=[(增強后的信號強度-增強前信號強度)/增強前信號強度]×100%。最大增強率(SERmax)：注入對比劑后最大信號強度增加百分比。參照Kuhl分型將時間-信號強度曲線(time intensity curve，TIC)分為3型：Ⅰ持續上升型；Ⅱ平臺型；Ⅲ流出型。達峰時間(time to peak，Tpeak)：出現在DCE-MRI的平衡期，是增強后病灶達到最大信號強度的時間值。

1.3.3 MR擴散加權成像參數

表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)：以b=800 s/mm2作為表觀擴散系數的b值，在腫瘤實性部分選取3個感興趣區(regions of interest，ROI)，面積不小于2 mm2，避開肉眼所見囊變、壞死區，得到3個ADC值，取平均值。rADC指病變側與對側鏡像部位ADC值的比值，可部分消除絕對ADC值個體間差異。

1.4 免疫組化

所有標本行免疫組織化學染色，均采用SP方法。切片在高倍鏡下進行觀察，隨機選取10個不同視野中100個細胞，計算出陽性細胞所占比例。染色結果判斷標準：(1) ER、PR陽性表達于細胞核上，呈棕黃色顆粒，以25%以上的癌細胞核有明確染色為陽性。(2) Her-2陽性表達于細胞膜，呈清晰的棕黃色染色，以25%以上的癌細胞膜有棕黃色以上的染色為陽性。(3)Ki-67陽性表達位于癌細胞核，呈棕黃色顆粒，陽性細胞計數比例≥25%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。乳腺浸潤性導管癌MR影像學參數與預后因子間相關性用Spearman等級相關分析，將具有統計學意義的進行Logistic回歸分析，以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

病灶均選取腫塊型，腫塊長徑最小值為0.8 cm，最大值為6.7 cm，平均值為2.2 cm。其中17例形態為類圓形，81例為分葉狀，30例為不規則形。病灶邊緣光滑7例，不規則44例，邊緣有毛刺的77例。腫瘤強化均勻23例，不均勻強化54例，環形強化51例。動態增強后TIC類型表現為Ⅰ型9例，Ⅱ型38例，Ⅲ型81例。最大信號增強率為0.70～5.1，ADC值(0.5～1.8)×10-3mm/s，rADC值在0.1～5.6 (圖1，2)。

腫瘤形態與Ki67表達呈負相關(r=-0.187，P=0.035)，當病灶表現為分葉時，Ki67低表達。腫瘤的環形強化可以預測ER、PR的陰性表達(P=0.002，P=0.016)。病灶TIC類型與Ki67表達顯著正相關(r=0.287，P=0.001)，Ⅲ型曲線Ki67的表達最高(表1，2)。

表1 乳腺浸潤性導管癌MRI參數和生物學預后因子相關性(r值、P值)Tab.1 The correlation of MRI parameters with molecular prognostic factors of breast invasive ductal carcinoma(r value, P value)

表2 Logistic回歸分析結果Tab.2 Results of logistic regression analysis

3 討論

目前，關于乳腺癌的生物學預后因子主要包括ER、PR、Her-2、Ki67，還有P53、PCNA等。ER、PR分別是雌激素受體、孕激素受體，能夠用來指導臨床內分泌治療[2]，ER、PR雙陽性患者對內分泌治療敏感，療效相對較好。Her-2基因是一種編碼酪氨酸激酶糖蛋白的原癌基因，在正常組織中低表達[3]，其陽性表達主要見于分化差的浸潤性導管癌的患者，是預后不良的指標之一[4]。Ki67是在增殖細胞中發現的一種核抗原，與細胞增殖相關，且半衰期短[5]，有研究表明，如果腫瘤中有超過50%的癌細胞有ki67過表達，則其復發危險性明顯增大。

本研究結果顯示，腫塊形態與Ki67表達負相關，當腫塊表現為分葉時，Ki67低表達。本組128例浸潤性導管癌表現為分葉狀的81例，其中44例Ki67＜25%。Lee等[6]在研究中指出在低級別組織學類型乳腺癌中，分葉征可能是一個獨立的預后因子，且與Ki67的低表達相關，本研究結果與其相同。這就表明，在高空間分辨率的DCEMR中，分葉征可能提示相對較好的預后。

本研究另一個重要研究結果顯示環形強化是ER、PR陰性表達的預測因子(P=0.002，P=0.016)，這與Lee等[6]、徐慧等[7]的研究是一致的。在高級別組織類型的浸潤性導管癌中，環形強化較為常見，究其原因有如下解釋[8]：(1) MVD(micro vessel density)，乳腺惡性腫瘤周邊細胞增殖活躍，微血管密度高且通透性增加。(2)血管生長因子的趨化作用，以邊緣快速生長為主。(3)瘤內壓力梯度，乳腺癌內部細胞成分少，間質膠原基質多，內部間質壓力高，導致腫瘤中心區的灌注下降。一般認為，環形強化是惡性腫瘤特征性表現之一，提示患者對內分泌治療不敏感，預后不良。

關于MR早期時相動力學參數與預后因子相關性存在爭議。信號增強率與傳統預后因子腫瘤大小有相關性，且短的峰值時間和ER陰性表達相關，提示預后差[9]。徐慧等[7]在研究中發現信號增強率與淋巴結的轉移正相關，隨著信號增強率的增高，淋巴結轉移的可能性越大；但她并未發現早期時相參數與生物學預后因子的相關性。在本研究中也未發現SERmax、Tpeak與生物學預后因子有相關性，這可能與所選ROI及采用的統計學方法不同有關。

TIC能較直觀形象反應血流動力學特征，本組研究中TIC類型和Ki67具有明顯相關性。乳腺惡性病變由于其內部組織學改變、血管通透性增加等原因，使病灶在增強后出現“快進快出”的特點，這與Ⅲ型曲線是相符的。在本研究中浸潤性導管癌也可以表現為Ⅰ型曲線，這除了與病灶內部組織學、MVD相關外[10]，與所選ROI也是相關的。

生物組織的ADC值主要受水分子擴散和微血管灌注兩方面影響[11]，雖然惡性腫瘤血管含量高，但水分子擴散是影響乳腺癌ADC值的主要因素。惡性腫瘤細胞數目較多，分子間間隙減少，水分子的擴散明顯受限[12]，因此，ADC值明顯減低。何之彥等[13]在對乳腺小腫塊病灶的研究中也證實了這一點，惡性病變ADC值較良性病變明顯減低。b值對ADC值也是有影響的，本研究在選取b=800 s/mm2的情況下，探討平均ADC 值和生物學預后因子的相關性，發現病灶平均ADC值和生物學預后因子間無相關性。部分研究者[14-15]在對浸潤性乳腺癌中的研究中也發現ADC值和ER、PR、Her-2表達無相關性。也就是說，病灶ADC值的大小并不能反映患者預后。DWI另一參數rADC的特異性要高于ADC值[16]，目前關于rADC的研究較少。本研究結果顯示rADC值和生物學預后因子間無相關性。分析其原因如下：(1)個體雙側乳腺發育的不一致性，造成內部組織結構的不同；(2)人工手動選取ROI，存在較大的個人差異。以上原因都有可能影響與預后因子相關性的判定。

本研究不足之處：(1)感興趣區的選定與病理組織取材可能不一致。(2)目前對ADC值的測量缺乏統一標準[17]，可能影響DWI參數與預后因子相關性的研究結果。(3)本組研究未對患者進行密切隨訪，僅和免疫組化的相關性進行分析；結合患者的實際臨床情況，會使研究更加完善、可靠。

總之，MR作為一種無創性檢查技術，通過影像學表現參數可以間接預測乳腺浸潤性導管癌的生物學行為和患者預后，能夠為臨床治療方案的選擇和療效監測提供有力依據。

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