磁共振脂肪定量技術在骨骼疾病中的應用與展望

陳慧瑩，袁慧書

北京大學醫學部第三附屬醫院放射科，北京 100191

長期以來，骨髓脂肪組織被認為僅僅用于“填充”骨量減少后多出的髓腔空間[1-2]，并未受到應有的重視。近期則發現，髓腔脂肪細胞與成骨細胞具有同源性，均來自髓腔間充質細胞(mesenchymal stromal cells，MSCs)，而MSCs向兩者的分化是一個微調過程，受體內外多種因素影響[3-5]。同時，脂肪組織作為有分泌功能的器官，在維持正常成骨活動所需的骨髓微環境中有重要作用，其分泌的不同脂肪因子可對MSCs甚至造血功能細胞產生正性或負性的影響[6-9]。有基于動物實驗的研究認為髓腔脂肪成分對骨髓代謝環境可能具有雙向作用，即青春期具有“棕色脂肪”特征的脂肪組織可以創造利于成骨活動的骨髓微環境，而年齡增長和糖尿病可削弱這種作用[10-11]。但目前為止，骨髓脂肪組織的作用尚未完全明確，脂肪含量的變化在疾病中代表的意義也多在探索之中。基于此，磁共振脂肪定量技術被引入骨髓脂肪含量的測量，為臨床和科研提供了一項有效、無創的評價工具。

1 磁共振脂肪定量技術

目前文獻報道的應用在骨髓脂肪定量測量的磁共振技術包括T1加權磁共振成像(T1 weighted magnetic resonance imaging，T1WI-MRI)技術、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)技術，以及基于化學移位的水脂分離(Dixon &IDEAL)技術。

1.1 T1WI-MRI技術

在獲得測量部位的原始軸位T1WI圖像后，應用圖像分析軟件在灰度圖上將骨髓脂肪的劃分閾值設為與皮下脂肪同一水平，人工劃分出骨髓脂肪組織的區域，再通過下式獲得髓腔脂肪的容積：

式中，V代表脂肪容積(volume)，Ai代表掃描的橫截面積，t為層厚，h為層間隔，N為總層數[12-14]。T1WI技術比較穩定，掃描時間短，但后處理過程比較繁瑣，且計算方法比較粗糙，實際應用較少。

1.2 MRS技術

MRS技術被認為是非入侵性組織脂肪定量的金標準，應用最為廣泛[15-18]。MRS測定的并非骨髓的絕對脂肪含量，而是脂肪比(fat fraction，FF)，即感興趣區內脂肪信號幅度占總信號幅度(脂肪信號及水信號，Sfat &Swater)的百分比，通過以下公式算得：

Fat fraction =Sfat/(Sfat + Swater)

由于測得的是脂肪信號與水信號的相對比值，任何直接或間接影響組織內脂肪含量或水含量的變化都會導致測量值的變動，故目前尚未看到準確的關于MRS技術所得脂肪比的組織學驗證，MRS作為“金標準”的依據主要體現在理論和計算方法上。

MRS的缺點在于掃描條件要求高，時間長，尤其在骨骼系統不甚穩定，且后處理過程十分繁瑣，限制該技術的發展應用[16]。

1.3 基于化學位移的水脂分離(Dixon & IDEAL)技術

Dixon法利用水和脂肪的化學位移不同，分別采集到兩者的同相位(in phase)和反相位(out of phase)圖像，進一步通過圖像加減獲得純水像和純脂像。在此基礎上對水像和脂像進行量化，通過公式：脂像/(水像+脂像)即可獲得脂肪比(FF)[15，19]。IDEAL(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares)技術由Dixon技術發展而來[20-21]，結合了非對稱采集技術與迭代最小二乘水脂分離算法，在其基礎上對T2*衰減、脂肪的多譜峰分布等進行校正[22-23]，理論上可以得到更精確的數值。IDEAL技術在脂肪肝的定量測量上與MRS方法取得了較高的一致性[23]，在骨髓脂肪含量的測量上也有初步應用[24]，且在操作過程、掃描時間及數據后處理上優于MRS技術，有望替代MRS成為新的參考技術。

2 磁共振脂肪定量技術在骨骼病變的應用

盡管現有的磁共振脂肪定量技術沒有得到確切的組織學方法驗證，但在骨骼病變中，脂肪含量的變化似乎比脂肪絕對含量更有意義，至少并未影響現階段人們將其應用到臨床和科研中的熱情。目前主要的研究方向是在骨質疏松中的應用，但對其他原發或累及骨骼系統的疾病也有零星報道。

2.1 骨質疏松癥

圖1 腰椎骨髓脂肪比在酶學治療期間升高。A：治療前，女，47歲；B～E治療中，獲得數據的時間和L3～5平均脂肪比在下方給出；F：脂肪比比色刻度尺，由黑色(F=0.00)經黃色(0.50)至白色(1.00)；G：48歲女性健康志愿者的脂肪比圖。圖片引自參考文獻[19]Fig.1 Increase in bone marrow fat fraction in the lumbar spine during enzyme therapy in patient 2(female).A: Just before therapy, at the age of 47 years.B—E: During therapy, acquisition dates and averaged F values of L3—5 are given.F: Color fat fraction scale from black (F= 0.00) through yellow (0.50) to white (1.00).G: fat fraction image of a healthy female volunteer, aged 48.Photograph from reference [19].

骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統的疾病[25-26]。骨強度包含骨密度和骨質量兩個方面：骨密度是個體峰值骨量和骨丟失量兩者的綜合，骨質量則是包括骨骼構筑、骨代謝轉換、骨骼的積累性破壞(顯微骨折)和骨的礦化程度在內的總稱。目前診斷骨質疏松的“金標準”是應用雙能X線骨密度儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)測量股骨及腰椎部位的骨密度(bone mineral density，BMD)[27-28]。盡管BMD是反映骨強度最重要的指標，單獨應用DXA BMD評價骨質疏松、預測骨折風險的敏感度卻不高[29]，且在越來越重視早期干預的現在，DXA BMD對骨質疏松病程進展的監測和對各種預防措施、治療手段效果的評估也不能滿足臨床的需求。新發展的定量斷層掃描測量法(quantitative computed tomography，QCT)相比DXA能夠測得更準確的BMD，但同樣無法提供骨質量的信息[30-32]，而能反應骨小梁結構的高分辨QCT技術(high resolution-QCT，HR-QCT)、顯微CT技術(micro CT，μCT)和高分辨核磁共振技術(HRMRI)或因輻射劑量大，或因設備昂貴、掃描時間長等問題，在臨床上的推廣應用也存在較大阻力[33-35]。在此背景下，應用磁共振脂肪定量技術測量骨髓脂肪含量，為評價骨質疏松提供了一項新的診斷思路。

2.1.1 骨質疏松的診斷及骨折風險的評估

早期已有大量證據表明隨年齡增長存在骨量下降和髓腔內脂肪增多現象[1-2，36]，近期發現髓腔脂肪細胞與成骨細胞具有同源性，并能夠影響骨髓成骨微環境，被認為可以反映部分骨質量的情況。現有的研究大部分支持骨髓脂肪含量(bone marrow fat，BMF)與低骨量相關，并證實存在椎體骨折的患者有較高的BMF(48.8%～57.3%、33.6%～52.8%)[12-13，16-18]。而Schellinger等[37]一項關于MRS BMF與DXA BMD間的對比研究則認為，椎體高BMF并不總伴有低BMD，BMF在反映骨強度下降的能力方面不亞于DXA BMD，但綜合參考兩者(BMF/BMD ratio)更具診斷方面的優勢。鑒于DXA對BMD的測量精度易受腰椎退變及主動脈鈣化的影響[32]，Schellinger等[37]的這一結果并不具備充分的說服力。所幸Bredella等[38]應用QCT技術測得更準確的BMD，同樣證實BMF獨立于BMD，而與內臟脂肪含量及IGF-1相關，這可能部分解釋了代謝綜合征患者中即使骨量正常也存在較高的骨折風險[39]。理論上BMF不僅可以間接反映BMD下降，還能提供部分骨質量的信息，但不同文獻報道的骨折組BMF存在一定交叉，BMF能否作為預測骨質疏松性骨折的獨立風險因素，目前的證據仍顯單薄。

2.1.2 骨質疏松藥物療效監測及作用機制探究

固醇類藥物可以導致骨質疏松，但其機制尚不完全明確。研究發現固醇類藥物誘導的骨質疏松早期即存在骨髓脂肪細胞體積增大和血流灌注減低的現象[40-42]，而理論上這一變化可以十分敏感地被MRS或水脂分離脂肪定量技術檢測到。Li等[43]的一項動物實驗證實，使用甲潑尼龍的新西蘭白兔在第4周開始出現顯著的骨量下降和骨髓脂肪比增高(+36.1%)現象，并一直持續到第12周(+75.2%)，而經過唑來膦酸鹽治療的白兔其脂肪比則降回至基線水平。這一結果不僅提示(至少部分提示)了唑來膦酸鹽治療糖皮質激素誘導的骨質疏松的作用機制，還提示磁共振脂肪定量技術可用于臨床患者，監測唑來膦酸鹽治療骨質疏松的反應。

雌激素是骨質疏松的一線用藥，可直接影響MSCs向成骨細胞和脂肪細胞的分化[44]。Liu等[45]研究表明絕經期女性骨量下降同時伴隨骨髓脂肪含量增高現象，Syed等[46]證實經過雌激素治療一年的絕經期骨質疏松癥患者，其骨髓脂肪含量未再上升，甚至出現下降。盡管未見到磁共振脂肪定量技術直接應用于監測雌激素治療骨質疏松的報道，但Syed等[46]的結果強烈提示，磁共振脂肪定量技術可以用于該項目的檢測。

2.2 在血液系統疾病的應用

2.2.1 再生障礙性貧血的診斷及評估

再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA)是由于各種因素導致骨髓造血功能衰竭，外周血全血細胞減少的一組異質性疾病，骨髓穿刺顯示有核細胞增生減低，脂肪滴增多為其特征[47]。Xu等[48]應用MRS技術測量6例再生障礙性貧血患者的腰椎及髂骨的骨髓脂肪比，發現高達74.69%～91.51%，強烈提示磁共振脂肪定量測量技術可作為診斷再生障礙性貧血的輔助檢查。尤其在行骨髓穿刺較為麻煩的兒童患者，理論上結合外周血細胞全血細胞減低和骨髓脂肪比增高，可對AA進行診斷。即使骨髓脂肪比不能完全取代骨髓穿刺在診斷中的價值，在診斷后的治療過程中，也可結合外周血檢查，用于評估骨髓造血功能的恢復情況。

2.2.2 血液系統惡性腫瘤的評估

血液系統惡性腫瘤包括白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤等，白血病及多發性骨髓瘤主要侵犯骨髓，而淋巴瘤累及骨髓患者，也可出現相應的髓內改變[47]。理論上，髓內腫瘤細胞的大量浸潤會侵占正常脂肪組織占據的空間，而Xu等[48]的研究也證實，26例急性白血病患者中，MRS測得的椎體及髂骨的脂肪比均為0%。在同一研究中，非腫瘤性疾病如珠蛋白生成障礙性貧血的脂肪比也顯著降低(5.02%)，提示骨髓脂肪比降低在區分血液系統腫瘤及某些非腫瘤性病變，以及不同類型的腫瘤病變間并無特異性，在診斷方面的價值不大。但其可用于評估疾病在診斷及治療后的轉歸，同樣在兒童患者中有較大的應用潛力。

2.3 I型戈謝病(typeiGaucher disease)的藥物療效評估

戈謝病是由于溶酶體內的酸性β-葡萄糖苷酶缺乏，葡萄糖腦苷脂貯積在各器官的單核巨噬細胞系統而致病[49]。其中，I型戈謝病可出現戈謝細胞(Gaucher cells)向骨髓的浸潤，出現骨痛、骨質疏松等骨骼系統癥狀[49-50]。I型戈謝病可通過酶學替代療法得到有效的治療[51]，但在磁共振脂肪定量技術應用之前，并沒有敏感可靠的方法評價I型戈謝病患者中骨髓病變對酶學治療的反應。由于戈謝細胞的浸潤，I型戈謝病患者存在骨髓脂肪含量下降情況(FF，0.08%～0.40%和27%～43%)[19]，而這一改變理論上可被有效的酶學治療糾正。Hollak等[19]應用Dixon化學移位成像技術監測骨髓脂肪比變化，發現12位應用酶學替代治療4～5年的患者中，有11例骨髓脂肪比恢復到正常水平，而未經治療的患者仍維持在一個較低的水平。研究同時指出，11位取得良好結果的患者中有6位提高了治療劑量，但并未明確影響骨髓脂肪比的變化。這一結果充分表明，磁共振脂肪定量技術可較為敏感地評估I型戈謝病對酶學替代療法的治療反應。

3 存在的問題及展望

磁共振脂肪定量技術的一大缺點是設備昂貴，即使在理論和研究較為成熟的骨質疏松領域，指望該項技術取代傳統的DXA測量方法，大范圍用于骨質疏松的篩查與診斷顯然也是不實際的。盡管如此，基于現有的理論和研究，磁共振脂肪定量技術作為一項無創的檢查手段，至少在以下方面中具有一定優勢：(1)預測骨質疏松骨折風險，尤其在代謝綜合征患者；(2)因各種原因需要長期或大量使用固醇類藥物的患者，需要監測骨骼狀態；(3)再生障礙性貧血的無創診斷，尤其在兒童患者或有骨髓穿刺相對禁忌證的患者；(4)藥物療效的監測，如需要進行藥物治療的骨質疏松、血液系統惡性腫瘤等；(5)基礎研究，如某些藥物作用機制的探究、新藥研發等。

磁共振脂肪定量技術作為一種可定量的檢查方法，一改以往磁共振影像中依靠肉眼定性信號強度的診斷思路，在某些疾病的診斷與鑒別診斷、治療與轉歸過程的評估上具有一定的獨到之處。經過校正的IDEAL技術免去了MRS繁瑣的掃描操作及數據后處理過程，大大縮短了掃描時間，更為該項檢查在未來臨床上的常規化提供了可能。盡管骨髓脂肪組織的作用尚未完全清楚，脂肪含量受疾病進程及體內外因素影響而發生變化的規律和意義尚在探索之中，現有的關于骨髓脂肪含量隨年齡增長的生理性變化規律的資料也不甚完善，尤其缺乏較為重要的低年齡部分；但正因如此，骨髓脂肪含量變化在骨骼疾病中的應用具有非常廣闊的探索空間，磁共振脂肪定量技術無論作為現階段科學研究的手段還是未來獨立的臨床檢測項目，都有十分樂觀的應用前景。

[References]

[1]Gimble JM.The function of adipocytes in the bone marrow stroma.New Biologist, 1990, 2(4): 304-312.

[2]Gimble JM, Robinson CE, Wu X, et al.The function of adipocytes in the bone marrow stroma: an update.Bone, 1996, 19(5): 421-428.

[3]Beresford JN, Bennett JH, Devlin C, et al.Evidence for an inverse relationship between the differentiation of adipocytic and osteogenic cells in rat marrow stromal cell cultures.J Cell Science, 1992, 102(2):341-351.

[4]Bianco P, Riminucci M, Gronthos S, et al.Bone marrow stromal stem cells: nature, biology, and potential applications.Stem Cells, 2001,19(3): 180-192.

[5]Oreffo RO, Cooper C, Mason C, et al.Mesenchymal stem cells.Stem Cell Rev, 2005, 1(2): 169-178.

[6]Rosen CJ, Ackert-Bicknell C, Rodriguez J P, et al.Marrow fat and the bone microenvironment: developmental, functional, and pathological implications.Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2009, 19(2): 109-124.

[7]Cornish J, MacGibbon A, Lin JM, et al.Modulation of osteoclastogenesis by fatty acids.Endocrinology, 2008, 149(11): 5688-5695.

[8]Naveiras O, Nardi V, Wenzel PL, et al.Bone-marrow adipocytes as negative regulators of the haematopoietic microenvironment.Nature,2009, 460(7252): 259-263.

[9]Dazzi F, Ramasamy R, Glennie S, et al.The role of mesenchymal stem cells in haemopoiesis.Blood Rev, 2006, 20(3): 161-171.

[10]Kawai M, de Paula FJ, Rosen CJ.New insights into osteoporosis: the bone–fat connection.J Int Med, 2012, 272(4): 317-329.

[11]Krings A, Rahman S, Huang S, et al.Bone marrow fat has brown adipose tissue characteristics, which are attenuated with aging and diabetes.Bone, 2012, 50(2): 546-552.

[12]Shen W, Chen J, Punyanitya M, et al.MRI-measured bone marrow adipose tissue is inversely related to DXA-measured bone mineral in Caucasian women.Osteoporos Int, 2007, 18(5): 641-647.

[13]Shen W, Chen J, Gantz M, et al.MRI-measured pelvic bone marrow adipose tissue is inversely related to DXA-measured bone mineral in younger and older adults.European J Clin Nutrit, 2012, 66(9):983-988.

[14]Shen W, Gong XQ, Weiss J, et al.Comparison among T1-Weighted magnetic resonance imaging,modified dixon method, and magnetic resonance spectroscopy in measuring bone marrow fat.J Obesity,2013: 298675.

[15]Layer G, Traber F, Block W, et al.1H MR spectroscopy of the lumbar spine in diffuse osteopenia due to plasmacytoma or osteoporosis.Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr, 1998, 169(6):596–600.

[16]Schwartz AV, Sigurdsson S, Hue TF, et al.Vertebral bone marrow fat associated with lower trabecular BMD and prevalent vertebral fracture in older adults.J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(6): 2294-300.

[17]Schellinger D, Lin CS, Hatipoglu HG, et al.Potential value of vertebral proton MR spectroscopy in determining bone weakness.Am J Neuroradiol, 2001, 22(8): 1620-1627.

[18]Li GW, Chang SX, Bao H, et al.Primary application of marrow fat contents in determining the risk of osteoporotic vertebral fracture.J Pract Radiol, 2012, 28(1): 74-77.李冠武, 常時新, 鮑紅, 等.骨髓脂肪含量對預測骨質疏松性椎體骨折風險的初步應用.實用放射學雜志, 2012, 28(1): 74-77.

[19]Hollak C, Maas M, Akkerman E, et al.Dixon quantitative chemical shift imaging is a sensitive tool for the evaluation of bone marrow responses to individualized doses of enzyme supplementation therapy in type 1 Gaucher disease.Blood Cells Mol Dis, 2001, 27(6):1005-1012.

[20]Reeder SB, Pineda AR, Wen Z, et al.Iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least- squares estimation (IDEAL):application with fast spin- echo imaging.Magn Reson Med, 2005,54(3): 636-644.

[21]Reeder SB, Wen Z, Yu H, et al.Multicoil Dixon chemical species separation with an iterative least- squares estimation method.Magn Reson Med, 2004, 51(1): 35-45.

[22]Yu H, Shimakawa A, Hines CD, et al.Combination of complex- based and magnitude- based multiecho water- fat separation for accurate quantification of fat-fraction.Magn Reson Med, 2011, 66(1): 199-206.

[23]Meisamy S, Hines CD, Hamilton G, et al.Quantification of hepatic steatosis with T1-independent, T2*-corrected MR imaging with spectral modeling of fat: blinded comparison with MR spectroscopy.Radiology, 2011, 258(3): 767-775.

[24]Pichardo JC, Milner RJ, Bolch WE.MRI measurement of bone marrow cellularity for radiation dosimetry.J Nuclear Med, 2011,52(9): 1482-1489.

[25]Peck WA, Burckhardt P, Christiansen C, et al.Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis.Am J Med, 1993, 94(6): 646-650.

[26]Qin L, Zhang G.NIH consensus development panel on osteoporosis prevention diagnosis and therapy (translated text).Chin J Osteopor,2002, 8(1): 90-93.秦嶺, 張戈.美國國家衛生院有關骨質疏松癥的預防、診斷和治療的共識文件(譯文).中國骨質疏松雜志, 2002, 8(1): 90-93.

[27]WHO Study Group on Assessment of Fracture Risk, its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis.Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis.World Health Organization, 1994.

[28]Cheng XG, Liu ZH.Official positions of the International Society for Clinical Densitometry and Executive Summary of the 2005 Position Development Conference (translated text).Chin J Osteopor, 2006,12(2): 205-9.程曉光,劉忠厚.國際臨床骨密度學會共識文件(2005年版).中國骨質疏松雜志, 2006, 12(2): 205-209.

[29]Schuit SC, Van der Klift M, Weel A, et al.Fracture incidence and association with bone mineral density in elderly men and women: the Rotterdam Study.Bone, 2004, 34(1): 195-202.

[30]Adams JE.Quantitative computed tomography.Eur J Radiol, 2009,71(3): 415-424.

[31]Lochmüller EM, Bürklein D, Kuhn V, et al.Mechanical strength of the thoracolumbar spine in the elderly: prediction from in situ dual-energy X-ray absorptiometry, quantitative computed tomography (QCT),upper and lower limb peripheral QCT, and quantitative ultrasound.Bone, 2002, 31(1): 77-84.

[32]Yu AH, Chen XS, Sun WJ, et a1.Effects of Height, Weight and body mass index on bone mineral density measurements using DXA and QCT.Chin J Med Imag, 2011, 12(9): 909-911.于愛紅, 陳祥述, 孫偉杰, 等.體重、身高及體重指數與雙能X線骨密度儀和定量CT測量腰椎骨密度的關系.中國醫學影像學雜志,2011, 12(9): 909-911.

[33]Boutrey S, Bouxsein ML, Munoz F.et a1.In vivo assessment of trabeeular bone microarehitecture by high-resolution peripheral quantitative computed tomography.J Clin Endocrinol Metsb, 2005,90(12): 6508-6515.

[34]Mittra E, Rubin C, Gruber B, et al.Evaluation of trabecular mechanical and microstructural properties in human calcaneal bone of advanced age using mechanical testing, μCT, and DXA.J Biomechanics, 2008,41(2): 368-375.

[35]Shi Y.The research on assessment of the osteoporosis and its response to the therapy using HRMRI.Suzhou: Soochow University, 2005.史勇.HRMRI評價骨質疏松癥及其治療結果的研究.蘇州: 蘇州大學, 2005.

[36]Justesen J, Stenderup K, Ebbesen EN, et al.Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging and in patients with osteoporosis.Biogerontology, 2001, 2(3): 165-171.

[37]Schellinger D, Lin CS, Lim J, et al.Bone marrow fat and bone mineral density on proton MR spectroscopy and dual-energy X-ray absorptiometry: their ratio as a new indicator of bone weakening.AJR Am J Roentgenol, 2004, 183(6): 1761-1765.

[38]Bredella MA, Torriani M, Ghomi RH, et al.Vertebral bone marrow fat is positively associated with visceral fat and inversely associated with IGF‐1 in obese women.Obesity, 2011, 19(1): 49-53.

[39]Von Muhlen D, Safii S, Jassal SK, et al.Associations between the metabolic syndrome and bone health in older men and women: the Rancho Bernardo Study.Osteopor Int, 2007, 18(10): 1337-1344.

[40]Miyanishi K, Yamamoto T, Irisa T, et al.Bone marrow fat cell enlargement and a rise in intraosseous pressure in steroid-treated rabbits with osteonecrosis.Bone, 2002, 30(1): 185-190.

[41]Motomura G, Yamamoto T, Miyanishi K, et al.Bone marrow fat-cell enlargement in early steroid-induced osteonecrosis: a histomorphometric study of autopsy cases.Pathol Res Pract, 2005,200(11): 807-811.

[42]Li GW, Xu Z, Chen QW, et al.The temporal characterization of marrow lipids and adipocytes in a rabbit model of glucocorticoidinduced osteoporosis.Skeletal Radiol, 2013, 42(9): 1235-1244.

[43]Li GW, Chang SX, Fan JZ, et al.Marrow adiposity recovery after early zoledronic acid treatment of glucocorticoid-induced bone loss in rabbits assessed by magnetic resonance spectroscopy.Bone, 2013,52(2): 668-675.

[44]Heim M, Frank O, Kampmann G, et al.The phytoestrogen genistein enhances osteogenesis and represses adipogenic differentiation of human primary bone marrow stromal cells.Endocrinology, 2004,145(2): 848-859.

[45]Liu Y, Tang G, Tang R, et al.Assessment of bone marrow changes in postmenopausal women with varying bone densities: magnetic resonance spectroscopy and diffusion magnetic resonance imaging.Chin Med J (English Edition), 2010, 123(12): 1524.

[46]Syed FA, Oursler MJ, Hefferanm TE, et al.Effects of estrogen therapy on bone marrow adipocytes in postmenopausal osteoporotic women.Osteopor Int, 2008, 19(9): 1323-1330.

[47]Wang HY.Internal Medicine.Beijing: Peking University Medical Press, 2005: 832-835, 884-939.王海燕.內科學.北京: 北京大學醫學出版社, 2005: 832-835,884-939.

[48]Xu L, Chen Y, He GW, et al.Magnetic resonance imaging and spectroscopy of the bone marrow in children with common hematological diseases.Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2012, 92(9):587-591.

[49]Beutler E.Gaucher disease.Adv Genet, 1995, 32: 17-49.

[50]Stowens DW, Teitelbaum SL, Kahn AJ, et al.Skeletal complications of Gaucher disease.Medicine, 1985, 64(5): 310-322.

[51]Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, et al.Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease.N Engl J Med, 1991, 324(21): 1464-1470.