阿立哌唑與氯氮平聯(lián)合治療精神分裂癥的交互作用

陳 波，黃華利，李 玲（.重慶市黔江中心醫(yī)院藥學(xué)部 409000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部 40000；3.重慶市婦幼保健院 40003）

精神分裂癥是指精神活動(dòng)與周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)的一類疾病，起病較為緩慢、隱匿，不易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者病程長(zhǎng)，治愈率極低，預(yù)后極差［1］。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，越來越多的藥物被用于精神分裂癥的治療。氯氮平是苯氮類抗精神病藥，具有強(qiáng)大鎮(zhèn)靜催眠作用，常用于治療各種類型的精神分裂癥，但其不良反應(yīng)較多，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制［2］。阿立哌唑是新一代抗精神病藥物，對(duì)陽、陰性癥狀均有明顯效果，且安全性較氯氮平好［3］。近年來，有學(xué)者提出將上述兩種藥物聯(lián)用治療精神分裂癥可能具有較好的效果。本研究擬探討阿立哌唑與氯氮平聯(lián)合治療精神分裂癥的交互作用，以明確兩種藥物聯(lián)合治療精神分裂癥時(shí)的合適劑量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年10月至2013年5月于重慶市黔江中心醫(yī)院（下稱本院）診治為精神分裂癥的97例患者為研究對(duì)象，其中男65例，女32例，年齡17～47歲，平均年齡（31.52±3.26）歲。所有患者均簽署研究相關(guān)的知情同意書，且經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分大于或等于60分；（3）排除嚴(yán)重身體疾病及腦器質(zhì)性疾病，智能障礙，活性物質(zhì)依賴，藥物過敏等；（4）排除嚴(yán)重心、肝、腎功能不全的患者；（5）患者未服用抗精神分裂癥藥物時(shí)間超過2周。將上述97例患者隨機(jī)分至4組即：低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組（A組）、低劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組（B組）、高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組（C組）、高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組（D組），每組患者例數(shù)、平均年齡、性別構(gòu)成比例、患者病程、首次確診及再發(fā)入院的患者比例等情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有患者均以阿立哌唑聯(lián)合氯氮平方案治療精神分裂癥，其中，阿立哌唑初始劑量為5mg／d，氯氮平初始劑量為50mg／d。治療2周內(nèi)將A組患者的用藥調(diào)整為阿立哌唑15mg／d，氯氮平200mg／d；B組患者用藥調(diào)整為阿立哌唑15mg／d，氯氮平500mg／d；C組患者用藥調(diào)整為阿立哌唑30mg／d，氯氮平200mg／d；D組患者用藥調(diào)整為阿立哌唑30mg／d，氯氮平500mg／d，療程均為8周，于治療后第4、6及8周用PANSS評(píng)定治療效果，并采用不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。上述藥物劑量均在一定程度上參照國(guó)內(nèi)同行研究。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)、方差分析明確組間差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 組間患者治療前后PANSS評(píng)分比較4組患者在治療前陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理情況及總分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者采用相應(yīng)治療后，分別于治療后4、6、8周評(píng)估，發(fā)現(xiàn)各組在治療后各時(shí)相點(diǎn)均較治療前明顯改善（P＜0.05）。進(jìn)一步比較分析發(fā)現(xiàn)，在不同時(shí)相點(diǎn)（治療后4、6、8周），高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組效果最好，療效均明顯優(yōu)于其余3組（P＜0.05），B組、C組療效均適中，A組療效最差，療效均明顯低于其余3組（P＜0.05），具體見表1。

2.2 組間患者治療期間不良反應(yīng)比較在所有患者接受相應(yīng)治療第8周后，統(tǒng)計(jì)治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，D組治療期間患者最易發(fā)生不良反應(yīng)。C組療法、A組療法的安全性最好，B組療法的安全性居中，但較D組療法好，主要的不良反應(yīng)包括頭暈、惡心嘔吐、嗜睡、便秘、靜坐不能、心動(dòng)過速及體質(zhì)量增加，具體見表2。

表1 不同組別患者治療前后的PANSS評(píng)分比較 （±s）

表1 不同組別患者治療前后的PANSS評(píng)分比較 （±s）

注：各組在治療后各時(shí)相點(diǎn)（治療后4、6、8周）均較治療前明顯改善；＊在不同時(shí)相點(diǎn)，低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組患者PANSS總分均顯著高于其余各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；＃在不同時(shí)相點(diǎn)，高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組患者PANSS總分均顯著低于其余各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 患者治療期間不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)

3 討 論

隨著社會(huì)發(fā)展，人們生活節(jié)奏明顯加快，精神疾病的發(fā)生率較前顯著升高，其中，精神分裂癥以起病隱匿、致殘率高而備受關(guān)注。因缺乏對(duì)該病的了解，多數(shù)患者就診時(shí)病程較長(zhǎng)，缺乏有效控制，這可增加疾病的治療難度，加重精神分裂癥造成的能力喪失。為此，尋找有效的治療手段是近年來精神科醫(yī)生的工作重點(diǎn)與難點(diǎn)。目前，盡管抗精神病藥物種類日益得到豐富，但氯氮平仍被認(rèn)為是最有效的抗精神分裂癥藥物，能明顯降低精神分裂癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)［4］。一般認(rèn)為，氯氮平服用應(yīng)從小劑量開始，首次劑量為一次25mg，每天2～3次，逐漸緩慢增加至常用治療量200～400mg／d，高量可達(dá)600mg／d。由于該藥單獨(dú)使用劑量較大，不良反應(yīng)明顯，主要包括流涎，鎮(zhèn)靜，心動(dòng)過速，低血壓，粒細(xì)胞缺乏等，其臨床應(yīng)用受到了一定限制［5］。阿立哌唑是第三代非典型抗精神病藥物，屬喹啉酮衍生物。阿立哌唑是多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力，通過對(duì)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及對(duì)5-HT2A受體的拮抗作用抗精神分裂癥，對(duì)精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效［6-7］，重要的是，阿立哌唑的不良反應(yīng)小，是理想的抗精神分裂癥藥物。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)關(guān)于阿立哌唑與氯氮平的隨機(jī)對(duì)照研究均認(rèn)為阿立哌唑與氯氮平在治療精神分裂癥方面療效相當(dāng)，但阿立哌唑的安全性明顯優(yōu)于氯氮平［8-10］。相反，有學(xué)者則認(rèn)為在緩解精神分裂癥陽性癥狀方面，氯氮平效果優(yōu)于阿立哌唑［11］。

近年來，有學(xué)者提出將上述兩種藥物聯(lián)用治療精神分裂癥可能具有較好的效果。在王小紅等［12］的研究中，探討了低劑量氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純應(yīng)用氯氮平相比，低劑量氯氮平聯(lián)合阿立哌唑并未影響精神分裂癥患者陽性癥狀的緩解效果，所有患者的陽、陰性癥狀均能得到有效控制，且用阿立哌唑部分替代氯氮平明顯有助于緩解患者不良反應(yīng)，提高了患者治療的依從性。

在本組研究中，本文將符合條件的患者作為研究對(duì)象隨機(jī)分至4組即A、B、C、D組，分別接受相應(yīng)的治療后筆者發(fā)現(xiàn)，所有患者在治療后PANSS評(píng)分均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步進(jìn)行組間比較分析發(fā)現(xiàn)，高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組效果最好，療效明顯優(yōu)于其余3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但治療期間患者最易發(fā)生不良反應(yīng)。低劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組與高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組療效適中，低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組療效最差，療效明顯低于其余3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平療法、低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平療法的安全性最好，低劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平療法的安全性居中，但好于高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平療法。

本研究還發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑與氯氮平的治療療效、安全性均呈劑量依賴性，在兼顧療效、安全性的前提下，高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平療法是治療精神分裂癥的合適選擇。如患者不良反應(yīng)嚴(yán)重，可適當(dāng)下調(diào)氯氮平劑量，而阿立哌唑劑量酌情減量；如患者耐受情況好，可適當(dāng)上調(diào)兩種藥物劑量。總之，本研究探討了阿立哌唑與氯氮平合并治療精神分裂癥的交互作用，為該聯(lián)合療法的劑量選擇提供了依據(jù)，有一定的參考價(jià)值。

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