反復發熱 頭痛的線粒體腦肌病患者病理及影像學分析

馬明明 丁雪冰 王雪晶 李書劍 張紅菊 王小燕 孔令非 張杰文（通訊作者）

1）河南省人民醫院神經內科 鄭州 450003 2）鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450000 3）河南省人民醫院病理科 鄭州 450003

線粒體幾乎存在于人體所有的細胞內，由于腦和肌肉組織線粒體含量豐富，能量代謝旺盛，因此，當線粒體異常時，最易受累而出現臨床癥狀，如病變累及骨骼肌和中樞神經系統稱為線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathies）。臨床表現多樣，可表現為肌肉無力、發育異常、癡呆、周圍神經病等。但部分線粒體腦肌病伴有發熱、頭痛時，常與病毒性腦炎不易鑒別。本文探討1例臨床上表現為貌似病毒性腦炎的反復發熱、頭痛患者，而影像和病理證實為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，and strokelike episode，MELAS）的我科住院患者并對相關文獻進行回顧分析，以期為線粒體腦肌病患者的臨床和病理特征提供鑒別診斷依據。

1 臨床資料

1．1 臨床特征 患者女性，在校學生，20歲，以“間斷發熱、頭痛2a，加重半年”為主訴于2014-05就診于河南省人民醫院。2a前無明確誘因漸出現發熱，體溫37．5～38℃，同時發作性雙側顳枕部脹痛伴惡心，未嘔吐，無四肢活動障礙、行走不穩，無頭暈、視物不清，可堅持學校和家庭日常生活，未就診。1a前患者開始出現頭痛、發熱、抽搐，右側視野缺損。在我院給予能量制劑治療后病情一度好轉，半年前再次出現頭痛、發熱、視物不清，在我院住院治療，行頭顱MRI檢查報告“枕葉異常病灶”。入院前半月，患者再次出現發熱、頭痛，此次無抽搐，為進一步明確診斷，入我科再次求治。發病來神志清，精神欠佳，飲食睡眠可，大小便正常。出生時無宮內窘迫、窒息，1歲會站立，2歲學會走路，從小性格內向，和同齡人相比體型瘦小，智力、學習成績中等，14歲月經初潮。

1．2 家族史及家族成員健康狀況調查 患者堂哥、叔叔、奶奶均有發作性頭痛、發熱病史，患者奶奶因“頭痛”、“癲癇”反復住院治療。家族成員均未進行過磁共振和肌肉活檢等檢查。

1．3 內科及神經系統檢查 患者T 37．5℃，P 68次／min，R 18次／min，BP 110／75 mmHg，營養不良，體型消瘦，身材矮小，面容表情呆板，皮膚多毛、偏黑，無弓形足。神經系統查體神志清，精神欠佳，言語量少、欠清晰，記憶力可，理解力、計算力下降，判斷力、定向力正常，MMSE 22分，左側視野偏盲，其他腦神經正常，四肢肌張力正常，肌力均5級，四肢腱反射（＋＋），髕陣攣、踝陣攣陰性，雙下肢巴賓斯基征（-）。雙上肢指鼻欠穩準，走一字步困難。全身深淺感覺檢查正常。其他神經科體格檢查無異常。

2 方法

閱讀患者既往多次血常規、血糖、血脂、肝功、腎功、凝血全套、心電圖和頭顱CT、MRI檢查結果并在我院對患者血常規、血糖、血脂、肝功、腎功、凝血全套、心電圖和頭顱MRI、雙側頸部血管超聲再次進行檢查，征得家屬同意下行左側肱二頭肌肌肉活檢后，冰凍切片處理，送往病理科做HE、MGT、還原型輔酶Ⅰ-四氮唑還原酶（NADH-tetrazolium reductase，NADH-TR）、細胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，COX）、三磷酸腺苷環化酶（adenosine triphosphatase，ATPase）等常規及組織化學染色。

3 結果

3．1 一般檢查 既往血糖、血脂、肝功、腎功、凝血全套、心電圖等多項檢查均正常。本院血常規、凝血功能、肝腎功能、電解質均正常。甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12檢測未見明顯異常。

3．2 肌酶、神經電生理和乳酸測定 我院心肌酶譜報告正常?？崭谷樗?．9mmol／L（正常參考值1．55±0．42），較正常明顯升高。肌電圖：四肢肌電圖未見異常。腦電圖報告彌漫性異常。

3．3 影像學資料 半年內2次磁共振全序列檢查：第1次顯示左側枕葉異常信號；第2 次顯示左側異常信號明顯減輕，右側顳頂枕葉出現異常信號。見圖1。

3．4 病理學檢查 此病理相為典型的MELAS病理改變，見圖2。

圖2 左側活檢光鏡下病理相：上圖，HE 及Gomori染色可見明顯的破碎紅纖維（RRF），SDH 染色下更加明顯；下圖：ATP染色可見兩型纖維馬賽克狀鑲嵌分布，血管染色可見濃染的血管壁（SSV）現象

4 討論

自從1962年瑞典的內分泌科Luft教授［1］首次發現肌肉夏利受體氧化磷酸化偶聯障礙可導致肌肉無力并首先使用“線粒體肌病”這一概念以來，人們對線粒體與人類疾病的關系以及線粒體肌病和腦肌病的臨床病理特點和分子病理特點有了充分的認識和研究［2-3］。我國對線粒體疾病的認識始于20世紀80年代末，1986年王擁軍等［4］首次通過電鏡在1例全身近端肌無力伴有房間隔缺損的16歲女性患者肌肉活檢中發現大量異常的線粒體聚集。1987年林世和等［5］介紹了1例日本線粒體腦肌病患者的臨床和實驗室特點。陳清棠等［6］報道了7例線粒體肌病和1例線粒體腦肌病的臨床和肌肉病理特點。此后各種類型的線粒體病的報道逐年增加［7-10］，標志著我國線粒體腦肌病的研究水平進入到一個新的階段。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）綜合征是由Pavlakis等［11］于1984年首次命名的一種遺傳性疾病，主要臨床特征為反復發作的頭痛、癲癇及卒中樣發作等，多伴身材矮小、智能減退、神經性耳聾、血乳酸增高，是一種母系遺傳性腦肌病，其癥狀主要與DNA 突變有關，可引起線粒體蛋白合成缺陷，從而造成三磷酸腺苷（ATP）生成不足。此患者反復發熱、頭痛，腦電圖的彌漫性異常，極易誤診為病毒性腦炎。國內也有多位學者報道伴有發熱的頭痛最終確診為線粒體腦肌病，但對發熱的原因說法不一［12-14］。結合此患者，診斷依據：青年女性，20 歲，反復發作病程；患者以頭痛、發熱為主要特點，發熱時無血象升高和全身感染證據；三代內有4人有類似病史；輔助檢查顯示乳酸明顯增高，腦電圖顯示彌漫性損害，肌電圖、肌酶正常；磁共振半年前后出現左側枕葉病灶好轉而右側顳、頂、枕葉出現新病灶，呈“此消彼長”特點；肌肉病理表現典型的RRF／SSV 典型病理相。臨床確診MELAS，對該病人的后續研究中我們將對該患者進一步基因診斷，以期對該患者的臨床表型作進一步合理探討。

綜上所述，MELAS作為線粒體腦肌病的常見類型，可以貌似臨床上病毒性腦炎。詳細的病史、完善的肌酶、肌電圖、頭顱磁共振成像，尤其開放式骨骼肌活檢后的病理檢查可能是明確診斷的關鍵。病理確診的MELAS病患者，臨床表型可不完全相同，需要進行相關基因檢測推斷患者的不同發病機制。此研究可能為臨床上病毒性腦炎和線粒體腦肌病患者的鑒別診斷和機制研究提供依據。

［1］Luft R，Ikkos D，Palmieri G et al．A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control：a correlated clinical，biochemical，and morphological study［J］．J Clin Invest，1962，41：1 776-1 804．

［2］Holt IJ，Harding AE，Morgan-Hughes JA．Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies［J］．Nature，1988，331（6 158）：717-719．

［3］Wallace DC，Singh G，Lott MT，et al．Mitochondrial DNA mutation associated with Leber＇s hereditary optic neuropathy［J］．Science，1988，242（4 884）：1 427-1 430．

［4］王擁軍，司志國．伴有房問隔缺損的線粒體一脂類-糖原病一例報告［J］．中國神經精神疾病雜志，1986，（12）：152．

［5］林世和，趙節緒．線粒體腦肌?。跩］．中華神經精神科雜志．1987，（20）：302-304．

［6］陳 清 棠，吳 麗 娟，賈 鐘．Mitochondrial myopathy and mitochondrial encephalomyopathy［J］．北京醫科大學學報（英文版），1988，20：471-476．

［7］趙娟，趙丹華，張巍，等．線粒體DNA A8344G 點突變的臨床異質性表現［J］．中華醫學雜志，2012，92（40）：2 835-2 838．

［8］沈定國．線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征的臨床診斷治療再認識［J］．中華神經科雜志，2011，44（5）：304-308．

［9］魏妍平，郭玉璞，陳琳，等．線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作的診斷［J］．中華神經科雜志，2010，43（11）：765-769．

［10］焉傳祝 ．線粒體醫學的過去與未來［J］．中華內科雜志，2009，48（4）：2．

［11］Pavlakis SG，Phillips PC，DiMauro S，et al．Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes：a distinctive clinical syndrome［J］．Ann Neurol，1984，16（4）：481-488．

［12］丁樂，郭虎，何燕，等．線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作誤診2例［J］．蚌埠醫學院學報，2014，39（3）：420；封3．

［13］張勤，張博愛，李林，等．貌似病毒性腦炎的線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作綜合征10例分析［J］．中華內科雜志，2011，50（4）：336-337．

［14］楊立波，艾明華，王艷玲，等．誤診為單純皰疹病毒性腦炎的MELAS型線粒體腦肌?。跩］．中風與神經疾病雜志，2008，25（1）：79-81．