布氏桿菌病合并吉蘭-巴雷綜合征臨床研究

王昭旖 鄧文靜 張瑞峰 滕軍放

1）鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052 2）鄭州大學帕金森病及相關運動障礙疾病研究所 鄭州 450052

布氏桿菌病是由布氏桿菌感染所致的人畜共患傳染病，多侵襲胃腸道、肝膽和骨骼，而累及神經系統相對少見［1］。吉蘭-巴雷綜合征是一種自身免疫性疾病，研究表明，布氏桿菌的脂寡糖成分具有GM1神經節苷脂樣結構，可使被免疫小鼠產生大量抗神經節苷脂抗體［2］。本文通過1例布氏桿菌病合并吉蘭-巴雷綜合征病例報道，探討二者之間可能存在的關系。

1 病例報告

患者男性，53歲。主因“發熱、腰痛伴活動受限6個月余”于2013-11-12收入骨科。患者入院6個月前出現發熱，多出現在午后或夜間，體溫最高達40℃，伴多汗、乏力、寒戰、頭痛，至當地醫院就診，給予抗生素治療（具體不詳），發熱癥狀稍緩解，后出現腰痛，左側為著，伴活動受限，伴肌肉、關節疼痛，至當地醫院就診，具體用藥不詳，癥狀逐漸加重。既往長期羊群放牧史，無慢性疾病史及傳染病史，無外傷、手術及藥物過敏史。

入院時體格檢查：T 37．5℃，P 75次／min，R 20次／min，Bp 120／80mmHg。意識清楚，精神正常，全身皮膚多汗，皮溫升高，脊柱活動受限，腰椎旁壓痛及叩擊痛，骨盆擠壓與分離試驗陰性，四肢肌力4級，肌張力及淺感覺未見明顯異常，雙側肱二、三頭肌反射（＋＋＋），雙側跟、膝腱反射（＋＋），左側4字試驗陽性，右側4字試驗陰性，雙側直腿抬高試驗陰性，加強試驗陰性。

診療經過：入院后診斷為“腰椎病變”，當天查血常規示WBC 7．8×109個／L，RBC 4．24×1012／L，PLT 239×109／L，中性粒細胞4．6×109／L，淋巴細胞2．5×109／L，單核細胞0．69×109／L，查紅細胞沉降率示44 mm／h，C 反應蛋白示39．89mg／L。入院后第2天腰椎CT 示腰4椎體骨質破壞；腰3／4，腰4／5椎間盤膨出；腰5／骶1椎間盤突出；腰椎退行性變。予以術前準備，于入院后第3天行“經皮穿刺椎體活檢術”，術后病理結果示腰4椎體肉芽腫性炎，布氏桿菌病不除外。于入院后第9天轉入感染科，給予多西環素、慶大霉素、利福平膠囊等治療。入院第12天出現雙下肢無力，由雙下肢遠端向近端發展，后漸出現雙上肢無力，胸悶，言語、咳嗽無力，無法進食。入院第13 天轉入神經重癥監護病房。體格檢查示神志清，精神差，體位被動，呼吸頻率淺快，30次／min，四肢肌張力減低，雙上肢肌力3-級，雙下肢肌力2-級，四肢腱反射減弱，病理征陰性，淺感覺正常，拉賽格征陽性，凱爾尼格征陽性。給予留置胃管、尿管。入監護室當天出現呼吸困難，SpO2由99%降至74%，經拍背、吸痰、提高吸入氧濃度等措施無明顯改善，立即給予經口氣管插管，呼吸機輔助呼吸，自主呼吸消失，根據血氣結果調整通氣參數。給予靜脈輸注人免疫球蛋白針（20g／d，連續5d）治療，靜脈或肌內注射甲鈷胺針、維生素B1、維生素C、鼠神經生長因子等治療。入院第14天體檢示四肢肌張力低，雙上肢肌力1級，雙下肢近端肌力1級，遠端肌力2-級，四肢腱反射消失，深淺感覺未見異常，病理征陰性，拉賽格征陽性，凱爾尼格征陽性。后漸出現雙手大小魚際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮。入院第18 天查GM1IgG 陽性。入院第44 天行氣管切開術。治療過程中肌力、肌張力、腱反射及肌肉萎縮情況均無好轉，自主呼吸功能有所恢復，最快時8次／min，曾多次出現胃潴留、無大便，間斷應用多潘立酮加強胃動力，四磨湯口服液、開塞露協助通便。入院第49天轉院。

2 病例特點

（1）患者老年男性，急性起病，進行性加重，既往長期羊群放牧史。（2）癥狀：首先出現發熱、腰痛，伴多汗、乏力、寒戰、頭痛，伴活動受限，肌肉、關節疼痛；后出現下肢無力，由雙下肢遠端向近端發展，漸累及雙上肢，并出現胸悶，言語、咳嗽無力，無法進食。（3）體征：四肢肌張力低，雙上肢肌力1級，雙下肢近端肌力1級，遠端肌力2-級，四肢腱反射消失，深淺感覺未見異常，病理征陰性，拉賽格征陽性，克尼格征陽性，雙手大小魚際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮。（4）輔助檢查：腰椎CT 示腰4椎體骨質破壞；椎體穿刺活檢病理結果示腰4椎體肉芽腫性炎，布氏桿菌病不除外；查GM1IgG 陽性。（5）給予多西環素、慶大霉素、利福平膠囊治療布氏桿菌病，發熱、多汗情況好轉，給予人免疫球蛋白、地塞米松、機械通氣治療，但肌力、肌張力、腱反射及肌肉萎縮情況均無好轉，自主呼吸功能有所恢復，最快時8次／min。

3 文獻復習

3．1 布氏桿菌病

3．1．1 布氏桿菌病介紹：布氏桿菌（Brucella）是一種革蘭氏陰性短桿菌，含有眾多生物型，其中羊布氏桿菌、牛布氏桿菌和豬布氏桿菌被認為是人類布氏桿菌病的主要病原體［3-4］。我國布氏菌感染以羊種最為嚴重［5］。布氏桿菌病的傳播和流行由多種因素決定，可在與動物接觸過程中，通過空氣傳播，也可通過動物奶制品等傳播［6］，其他傳播途徑包括經由皮膚破損處、空氣中動物糞便微粒［7］及研究人員實驗室中感染［8-9］。布氏桿菌引起抗體反應的主要抗原為其菌體表面脂多糖（lipopolysaccharide LPS）［10］，其主要通過皮膚或消化道黏膜侵入機體，是一種可以侵犯人體任何組織和器官的系統性疾病。依據病程可分為急性（＜2個月）、亞急性（2～12個月）和慢性（＞12個月）。人類布氏桿菌病可有多種臨床表現包括發熱、疲勞、寒戰、多汗、頭痛、肌痛、關節痛和體質量減輕［11-14］，但最常見的癥狀為發熱，熱型以弛張型最為多見，波狀型雖僅占5%～20%，但最具特征性。實驗室檢查包括從臨床樣本中分離和鑒定布氏桿菌，抗原測定，基因組測定和布氏桿菌特異性抗體測定等幾個方面［15］。布氏菌寄生于細胞內，藥物不能將其徹底殺滅。國內治療布氏菌感染的常規抗生素包括：利福霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類［16］。國外有研究主張利福平聯合多西環素或頭孢曲松鈉8～12周，病初2～4周加用一種氨基糖苷類藥物（如慶大霉素）［17-18］。

3．1．2 神經型布氏桿菌病：布氏桿菌可侵犯人體各個器官，神經型布氏桿菌病是布氏桿菌病一種少見的類型，發生率為1．7%～10%，病死率為0～7%［19-20］。神經型布氏桿菌病可分為累及中樞神經系統和周圍神經系統兩種類型［21］。累及中樞神經系統的布氏桿菌病往往急性起病，多表現為腦膜腦炎，而累及周圍神經系統的布氏桿菌病可急性或慢性起病。布氏桿菌侵犯周圍神經系統后常表現為多發性神經根炎，少部分表現為馬尾綜合征或周圍性單神經病［22］。布氏桿菌感染可能引發炎性脫髓鞘［23］。神經型布氏桿菌病應選擇有較強細胞內和中樞神經系統滲透作用的抗生素聯合應用［20］。

3．2 吉蘭-巴雷綜合征 吉蘭-巴雷綜合征（GBS）是一種自身免疫介導的周圍神經病，主要損害多數脊神經根和周圍神經。GBS發病的中位年齡為40歲，男性稍多于女性［24］，該病包括急性炎性脫髓鞘性多發神經根病（AIDP）、急性運動軸索性神經病（AMAN）、急性運動感覺周索性神經病（AMSAN）、Miller Fisher綜合征（MFS）、急性自主神經病（APN）和急性感覺神經病（ASN）等亞型。見表1。

表1 GBS亞型及臨床表現

目前，GBS確切病因及發病機制不明。分子模擬是目前認為可能導致GBS發病的最主要機制之一。細胞免疫和體液免疫同時參與其中。作為一種復雜的自身免疫性疾病，不同類型GBS可識別不同部位的神經組織靶位［27］。AIDP 主要累及周圍神經及神經根，由淋巴單核細胞浸潤及巨噬細胞相關的節段性脫髓鞘，部分AIDP 可能是Schwann 細胞膜上某種抗原與抗體結合激活補體引發的體液免疫損傷，此抗原性質并不明確，抗神經節苷脂、抗基膜成分和蛋白質均在AIDP 病例的發病中占據一定的比例［28］。AMAN 是由抗體及補體復合物介導的軸索損傷。，CJ 是其主要前驅感染原［29］，病人的血清中可檢測到多種神經節苷脂抗體，最常見的是抗GM1-IgG 抗體［30］。而MFS的發生則與抗GQ1b 抗體有關。GBS的診斷主要依據臨床表現（見表1），電生理檢查及腦脊液蛋白-細胞分離現象等。治療上主要包括支持治療［31］（抗感染、氣道管理及對癥支持治療等）、血漿置換（可直接去除抗體、免疫復合物、補體等體液因子，應盡早使用。每次50mL／kg，每日或隔日進行，共需5次）、靜脈注射免疫球蛋白［32］［（0．4g／（kg·d）］、激素、神經營養及康復治療。

3．3 布氏桿菌病合并吉蘭-巴雷綜合征的發病機制研究 GBS的發病與空腸彎曲菌感染密切相關［33］，由于導致GBS的空腸彎曲菌可在其菌體表面表達GM1樣脂寡糖［34］，產生交叉免疫反應。由此可推斷，與GBS發病相關的其他細菌很可能也可在其菌體表面表達相似的分子結構。霍亂弧菌B亞單位（cholera toxin B subunit，CTB）可與GM1神經節苷脂結合，研究表明，CTB 可與羊布氏桿菌表面脂多糖（LPS）結合，亦可與GBS相關的空腸彎曲菌表面結合，由此推斷，羊布氏桿菌表面很可能同樣具有GM1神經節苷脂樣抗原表位。同時，使用羊布氏桿菌免疫后的小鼠血清內抗神經節苷脂抗體水平明顯升高，盡管也可檢測到抗GD1b或抗GQ1b神經節苷脂抗體，但其滴度差別與未被羊布氏桿菌免疫的對照組上無統計學意義。由此證明，抗神經節苷脂抗體是由被羊布氏桿菌免疫后產生的。以上研究均提示羊布氏桿菌很可能為GBS發病的一種新的潛在病因，特別是對于其疫區內的GBS患者而言。

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