癲癇持續狀態的診療進展

邵慧杰 王雪晶 丁雪冰 殷競爭 滕軍放

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

傳統認為癲癇持續狀態（SE）是指任何類型的單次癲癇發作或反復癲癇發作持續30 min及以上，發作間期意識狀態未完全恢復［1］。然而隨著研究的深入，人們意識到早在癲癇發作起始5～10 min 時，神經功能已經出現不可逆損傷［2］，且臨床操作中早期快速終止SE 發作可明顯改善患者預后。目前數據顯示，極少數癲癇發作或腦電圖的癇樣放電會持續超過5 min，且超過5 min 的發作大多不會自行停止［3-5］。動物實驗表明，早于SE 發作30 min前神經系統已出現永久性損傷［6］及對抗癲癇藥物（AEDs）的耐藥性［7］。因此，越來越多的研究支持將5min作為SE 的界限［7-8］。美國神經重癥監護學會（NCS）在2012年制定的指南中將SE 定義為：（1）持續的癲癇臨床發作或腦電圖提示的癇樣放電持續5min及以上；（2）反復癲癇發作持續≥5min，發作間期意識未恢復到基線水平［9］。

1 流行病學

SE是一類發病率、致殘率和致死率極高的神經危重癥疾病。歐洲南部人群研究顯示，SE 的年發病率高達27．2／100 000，男性高于女性（分別是41．7／100 000 和12．3／100 000），60歲以上人群發病率高于20～59 歲人群（分別是41．7／100 000和12．3／100 000）［10］；美國的一項回顧性研究隨訪了32a中760 117次SE發作，發現1979—2010年30a間，SE的發病率由3．5／100 000上升至12．5／100 000，發病年齡呈雙峰分布，＜10歲兒童及＞50歲的成人發病率較高（分別是14．3／100 000和28．4／100 000），＜10 歲的兒童病死率最低，為2．6%，而＞80歲老人的病死率則高達20．2%，男性的發病率及病死率均高于女性，發病年齡也更早，而黑人雖然發病率明顯高于白人及其他人種，但其病死率卻較低［11］；亞洲地區相關研究則較少，泰國關于SE 的最新研究表明，該 地 區SE的發病率為5．1／100 000，病死率為11．96%，男性所占比例依舊較高（64．5%）［12］，中國香港地區數據顯示26%的SE患者神經功能不能恢復至發病前水平，16%患者最終死亡［13］，而我國大陸地區目前仍缺少相關數據。

2 分類和診斷

2006年國際抗癲癇聯盟（ILAE）的診斷建議方案中將SE細分為9種發作類型［1］（表1），然而根據臨床治療的需要，通常根據臨床表現和腦電圖將SE 分為驚厥性癲癇持續狀態（GCSE）、非驚厥性癲癇持續狀態（NGCSE）和難治性癲癇持續狀態（RSE）。本文也將按照GCSE、NGCSE 和RSE進行討論。

表1 2006年ILAE工作組關于SE分類診斷建議

2．1 驚厥性癲癇持續狀態（GCSE） GCSE 定義為伴四肢節律性震顫的癇性發作。具有以下特點：四肢全面強直陣攣發作；伴意識障礙（昏迷、嗜睡或意識模糊）；發作過后可能伴有局灶性神經功能缺損，持續數小時或數天（如Tod麻痹）。部分運動性癲癇發作和EPC不包括在GCSE范圍內［9］。

2．2 非驚厥性癲癇持續狀態（NGCSE） NGCSE 是指腦電圖上存在持續的癇樣放電而臨床無GCSE 發作的表現，包括失神、復雜部分性及微細癲癇持續狀態三種類型［14］。其中復雜部分性癲癇持續狀態是NGCSE 中最常見的類型［15］。微細癲癇持續狀態是由典型GCSE 演變而成，表現為昏迷，伴或不伴輕微的肢體抖動，且腦電圖顯示持續癇樣放電，因此認為是由于GCSE 未得到有效治療而發展成微細癲癇持續狀態［16］。

2．3 難治性癲癇持續狀態（RSE） 對于RSE，目前普遍認為是指經標準的抗癲癇治療后仍無法控制的癲癇持續狀態［17］。但人們對“標準的抗癲癇治療”仍存在較大爭議，歐洲神經病學協會聯盟（EFNS）推薦應用2種或3種抗驚厥藥仍不能控制的SE 稱為RSE［14］，而美國神經重癥監護學會（NCS）指南則更詳細地將RSE 描述為給予初始劑量的苯二氮卓艸類藥物繼而聯合一種抗癲癇藥物治療失敗的SE［9］。

2．4 持續腦電監測（cEEG）對SE 診斷的意義 cEEG 對于SE患者的診斷及管理均有重要作用，尤其對于臨床表現不典型、不伴肢體抽動的意識障礙患者或AEDs應用后肢體抽動消失但皮層的癇樣放電依然持續的患者［18］。一項關于cEEG 對重癥監護病房住院患者進行病死率、住院費用及住院時間影響的試驗表明，無論單因素或多因素分析，cEEG 監測均與較低的病死率顯著相關，同時與進行普通腦電監測的患者相比，住院費用及時間差異無明顯統計學意義［19］。NCS建議SE起始1h內若懷疑仍有癲癇發作就應開始持續腦電監測，昏迷患者若懷疑非驚厥性發作cEEG 監測時間應至少持續48h，腦電監測報告應由專業人員進行分析［9］。

3 治療

癲癇持續狀態的治療原則是快速終止臨床發作及癇樣放電，防止復發及治療并發癥［18］。SE 患者接診后應立即采取以下措施：（1）保持呼吸道通暢，必要時建立人工氣道，吸氧；（2）心電及血壓監測；（3）建立外周靜脈通路或骨內給藥通路；（4）血氣分析，排除代謝性酸中毒及低氧血癥；（5）指尖血糖測定，排除低血糖；（6）血液液變學監測，評估肝、腎功能。與此同時應迅速終止發作，待情況穩定后可行相關影像學及病因檢查［14，20-21］。

3．1 第一階段 緊急初始治療 SE 最初的數分鐘內是終止發作的最佳時機。PHTSE實驗數據顯示，與安慰劑相比，院前靜脈給予苯二氮卓艸類藥物可顯著提高入院前癲癇發作終止的比例，藥物干預后患者出現呼吸、循環不良事件的比例明顯低于安慰機組，表明靜脈給予苯二氮卓艸類藥物終止SE安全有效，且早期終止發作可明顯改善患者預后［22］。試驗表明，肌內注射咪達唑侖終止SE 的效果并不亞于靜脈注射勞拉西泮，且當靜脈通路尚未建立時，迅速肌內注射咪達唑侖可能會更快終止發作［23-24］。此外，當靜脈給藥途徑不允許時，還可通過骨內、鼻黏膜、直腸及含服的方式給藥［25］。SE發作起始30min內靜脈給予AED 單藥可終止80%左右的發作，SE發作起始2h 后該比例降低至40%［26］。EFNS及NCS均推薦首選靜脈給予勞拉西泮，其次為咪達唑侖及地西泮［9，14］。常用藥物的成人劑量及推薦類別見表2。由于缺少隨機對照研究，藥物劑量主要來自于臨床觀察研究及專家推薦，臨床使用中可能會增加劑量，需根據發作表現及腦電圖綜合考量。

3．2 第二階段 快速控制治療 給予短效的苯二氮卓類藥物干預后，所有SE患者均應立即進入第二階段控制治療，除非引起SE的誘因已被祛除（如低血糖）。此階段治療目的：（1）對于初始治療敏感、SE 已完全控制的患者，可以繼續維持有效劑量；（2）對于初始緊急治療失敗的患者，繼續治療以中止發作。目前、對于控制治療藥物的選擇仍有諸多爭議，但最為推薦的是經靜脈給予苯妥英鈉或磷苯妥英、丙戊酸鈉、戊巴比妥、左乙拉西坦或咪達唑侖靜脈維持。而對于既往有癲癇病史且正在服用某種AEDS的患者，理論上可給予該藥物靜脈團注，以快速達到有效治療濃度，從而終止SE［9］。

3．3 第三階段 RSE的治療 經過第一、二階段治療后，癲癇發作仍未停止或EEG 提示持續癇樣放電，建議立即靜脈給予麻醉劑量AEDs，以防止神經系統及其他系統的損傷。控制RSE建議采用持續靜脈輸注的給藥方式，常用的藥物有咪達唑侖、丙泊酚或戊巴比妥，有些地區還會使用硫噴妥鈉控制SE。給予這些藥物時需機械通氣和血流動力學監測，甚至需使用血管活性藥物［27］。RSE 治療過程中應輔助持續腦電監測以判斷治療效果，cEEG 顯示癇樣放電控制后靜脈維持用藥仍需持續24～48h，然后開始逐漸減量，減量過程中需注意防止SE 再次出現［9］。靜脈維持治療的同時，應根據患者的病因、發作類型及腦電圖表現添加口服的抗癲癇藥物，使其逐漸達到有效濃度［14］。

表2 SE推薦治療藥物及成人劑量

4 總結與展望

近年來，隨著神經重癥醫學的發展，SE 診斷及治療有了很大的進展。但SE患者的管理目前仍缺少有力的循證醫學證據支持，未來隨著國際間合作及資源共享平臺的進一步建立和完善，大規模的臨床隨機對照研究開展可能會為我們提供更多的依據。對SE發病機制的深入探索、新型AEDs的研發、快速準確診斷技術的發展以及其他治療手段的開展必定會為SE患者提供更有效的治療方案。

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