視神經脊髓炎的相關研究進展

梅文杰（綜述），王文敏（審校）

（昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科，昆明 650000）

視神經脊髓炎(neuromyelitis potica，NMO)是免疫介導的主要累及視神經和脊髓的原發性中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病［1］。Devic 于1894 年首次描述了單向病程的NMO，稱為Devic 病［2］。

流行病學研究［3］表明，不同民族NMO 的患病率不同，NMO 在中國、日本等亞洲人群的中樞神經系統脫髓鞘疾病中較多見，而在歐美西方人群中較少見。日本的發病率約為2.8/10 萬人，多種族的古巴人約為0.52/10 萬人，黑種人患病年齡偏大，并且更易復發和產生運動障礙［4］。NMO 在白種人中每年的發病率約為0.4/10 萬人，但比以前更加多見；女∶男比例為2.8∶1，平均發病年齡為35.6 歲（15～64 歲）［5］。

1 NMO 的免疫病理機制

NMO 現被認為是一種不同于多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的自身免疫性中樞神經系統疾病［6］。在NMO 患者血清中發現NMO 免疫球蛋白G(neuromyelitis potica-immunoglobulin G，NMO-IgG)，而MS患者中未發現，這對NMO 的診斷標準是一個突破。

和白種人相比，亞洲人特發性中樞神經系統脫髓鞘疾病患者的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體的陽性率更高。中國約為40.3%［7］，泰國約為39.3 %［8］，韓國約為33.1%［9］。

NMO-IgG 是一種針對星形膠質細胞AQP4 的抗體，盡管有證據［10］表明NMO-IgG 也參與調節中樞神經系統組織的損傷，但在NMO 致病性梯級的許多方面仍有待確定。很顯然，抗原特異性T 細胞有助于NMO-IgG 抗體在體液免疫中的產生，以及NMO病變在中樞神經系統的進展。T 輔助細胞17（Th17 細胞）無論是協助B 細胞和誘導組織炎癥反應，可能參與了NMO 發展和發病機制［10］。

NMO-IgG/AQP4-抗體血清反應陽性狀態對單獨的縱向廣泛脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)或視神經炎（optic neuritis，ON）患者的預后和治療有重要的指導意義［11］。

AQP4 在90%的NMO 患者中的損失是明顯的，尤其是在急性炎癥病變期，在免疫球蛋白和補體沉積的血管周圍區域，膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein，GFAP)也是缺乏或丟失的。與之相反，在這些病變區髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)-染色髓鞘纖維相對保存，而AQP4 完全丟失。不同于NMO 的病灶，MS 病灶中AQP4 和GFAP 被保留或增加。與GFAP 或MBP 相比，AQP4在急性炎癥反應病變中的損失更加明顯。這表明，AQP4 可能首先在星形膠質細胞上缺失，其次引起脫髓鞘。和脫髓鞘、膠質增生或完全凋亡相比較，在NMO 更多的慢性病灶染色圖案上幾乎都缺乏AQP4，而星形膠質細胞的腫脹和軟化是明顯的。此外，被動接受人類NMO 患者純化的IgG 的Lewis 大鼠出現缺乏AQP4，這些證據強烈提示其體液免疫性星型細胞病（astrocytopathy）在NMO 的病理機制［12］。

白細胞介素-6 可能在NMO 的發病機制上發揮重要作用，它增加造漿細胞在周圍神經末梢產生抗-AQP4 抗體的風險及增強中樞神經系統的炎癥反應。在NMO 中嚴重的血-腦屏障破壞允許抗-APQ4 抗體進入到星形細胞足突，抗-APQ4 抗體通過補體反應導致星形細胞損傷。因此，NMO 更是一種星形細胞損傷的脫髓鞘疾病［3］。

2 NMO 的臨床及影像學表現

2.1 臨床表現

NMO 典型的臨床表現為視力障礙及由于視神經炎導致的在眼球運動時伴隨眼周疼痛，和(或)由于脊髓炎導致的對稱性截癱或四肢癱瘓伴隨感覺、大小便和自主神經功能障礙。其發病時臨床癥狀嚴重，且恢復差，很多患者遺留明顯的視力障礙甚至失明，以及雙下肢功能障礙。約有15%的NMO 患者有視神經和脊髓以外中樞神經系統受累的癥狀［13］。NMO 的視神經損傷通常比較嚴重，且會引起永久失明［14］。磁共振成像揭示了NMO 相關視神經炎影響視神經，包括視交叉神經，并同時雙側發病的頻率高于MS 相關的視神經炎［15］。氣候及微生物感染并不影響NMO 的復發［3］。年齡較大的NMO 患者早期更容易患脊髓炎，而較年輕的患者更容易患ON［16-17］。孕婦懷孕一年之內可增加NMO 復發的概率，并且推薦分娩后馬上進行免疫抑制治療［18］。

2.2 NMO 的MRI 表現

NMO 患者脊髓MRI 的特征性表現為脊髓長節段炎性脫髓鞘病灶，連續長度一般≥3 個椎體節段，軸位像上的病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質和部分白質。病灶主要見于頸、胸段，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴重者可見空洞樣改變，增強掃描后病灶可強化；頸段病灶可向上延伸至延髓下部。恢復期病變處脊髓可萎縮，視神經MRI 提示受累視神經腫脹增粗，T2 加權像呈“軌道樣”高信號；增強掃描可見受累視神經有小條狀強化表現。超過半數患者最初腦MRI 檢查正常，隨病程的進展，復查MRI 可發現腦內脫髓鞘病灶，多位于皮質下區、下丘腦、丘腦，三腦室、四腦室周圍及大腦腳等部位，這些病灶不符合MS 的影像診斷標準。

在NMO 發病初期，血清反應陽性和陰性患者的腦部MRI 表現出現差異，血清反應陰性的患者更容易發生腦部病變，但隨著時間的推移，這種差異消失。在長期研究中，沒有一個AQP4 陰性的患者影像學符合MS 診斷標準，這表明血清陰性NMO 構成了一個獨立的實體［19］。

3 實驗室檢查

約半數的NMO 患者出現腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中白細胞數增多，平均中位數為19 個·μL-1，只有6%患者細胞數超過100 個·μL-1，細胞包括中性粒細胞、嗜酸性細胞、活化的淋巴細胞和（或）漿細胞［20］。約半數患者的腦脊液蛋白升高，約60%的患者腦脊液蛋白升高水平為0.5～1.0 g·L-1，15%患者超過1 g·L-1，不到14%患者超過1.5 g·L-1，只有在復發期蛋白水平才會超過1 g·L-1［20］，腦脊液中IgG、IgM、IgA 均可出現增高。約30%的患者腦脊液乳酸水平會升高，平均2.9 mmol·L-1；腦脊液白蛋白/血清比值、總蛋白和L-乳酸水平均在疾病復發期明顯升高［20］，從復發起病時隨著時間的推移，滴度降低，且與脊髓病患者的急性脊髓炎的長度顯著相關。在緩解期腦脊液也會出現細胞增多和血腦脊液屏障功能障礙，表明可能存在持續的亞臨床疾病活動。

同時患有視神經炎及脊髓炎的患者腦脊液蛋白及乳酸水平最高，只患有脊髓炎的患者比視神經炎的患者更容易出現細胞數增多、蛋白升高、L-乳酸水平升高［20］。CSF-GFAP 水平 在NMO 患者中顯著增加，而在MS 患者中不明顯［21］。

NMO 患者可出現血清抗核抗體譜（Antinuclear antibody spectrum，ANAs）陽性，包括抗核抗體（Antinuclear antibody，ANA）、抗雙股脫氧核糖核酸抗體（double-stranded deoxyribonucleic acid，dsDNA）、抗著絲粒抗體（Resistance to centromere antibodies，ACA）、抗SSA 抗體及抗SSB 抗體［22］。

4 診斷和鑒別診斷

4.1 診斷

目前國內外普遍采用2006 年Wingerchuk 等［1］修訂的NMO 診斷標準。1）必要條件：①視神經炎；②急性脊髓炎。2）支持條件：①脊髓MRI 異常病灶≥3 個椎體節段；②頭顱MRI 不符合MS 診斷標準；③血清NMO-IgG 陽性。具備全部必要條件和支持條件中的2 條，即可診斷NMO。

4.2 鑒別診斷

NMO 主要與MS 相鑒別，根據兩者不同的臨床表現、影像學特征、血清NMO-IgG 以及相應的臨床診斷標準進行鑒別（表1）［23］。此外，NMO 還應與亞急性聯 合變性［24］、重癥肌無力［25］及某些 結締組 織病，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征[26]等伴發的脊髓損傷相鑒別。

表1 NMO 與MS 的鑒別診斷

5 NMO 的治療

NMO 治療的關鍵是盡早地進行治療以避免新的復發和遠期殘疾。NMO 的治療目標：1）在急性發作期控制炎性損傷。2）在緩解期治療以降低復發率。急性期主要大劑量靜脈注射皮質類固醇激素和血漿置換，緩解期主要是低劑量口服糖皮質激素和免疫抑制劑。大劑量靜脈滴注甲潑尼龍是急性加重期的一線治療方案，如果皮質類固醇激素無效，應盡快行血漿置換[27]。

維持治療基于低劑量口服糖皮質激素和免疫抑制劑非特定藥物，如硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯、米托蒽醌等[28-29]。使用單克隆抗體如利妥昔單抗（抗CD20 單克隆抗體）[30]和艾庫組單抗（抗C5 單克隆抗體），也可以防止NMO 復發。而使用β 干擾素對NMO 有害[31]，那他珠單抗和芬戈莫德用于治療MS 的一線用藥，可使NMO 惡化[32-33]。

綜上所述，NMO 是一種獨立于MS 的中樞神經系統的脫髓鞘疾病，其病情進展快，且預后不良，早期選擇合理的治療藥物和方案有利于改善病情、提高患者生活質量。相對于MS，NMO 的治療仍處于探索階段，缺乏前瞻性大樣本隨機對照研究，這將是今后研究的努力方向。

［1］Wingerchuk D M，Lennon V A，Pittock S J，et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica［J］.Neurology，2006，66(10):1485-1489.

［2］Jarius S，Wildemann B.The history of neuromyelitis optica［J］.J Neuroinflammation，2013，10:8.

［3］Uzawa A，Mori M，Kuwabara S.Neuromyelitis optica:concept，immunology and treatment［J］.J Clin Neurosci，2014，21(1):12-21.

［4］Cabrera Gomez J A，Kurtzke J F，Gonzalez Quevedo A，et al.An epidemiological study of neuromyelitis optica in Cuba［J］.J Neurol，2009，256(1):35-44.

［5］Asgari N，Lillevang S T，Skejoe H P，et al.A popu lationbased study of neuromyelitis optica in Caucasians ［J］.Neurology，2011，76(18):1589-1595.

［6］Misu T，Fujihara K.Pathogenesis of neuromyelitis optica［J］.Nihon Rinsho，2013，71(5):823-828.

［7］Long Y，Qiu W，Hu X，et al.Anti-aquaporin-4 antibody in Chinese patients with central nervous system inflammatory demyelinating disorders［J］.Clin Neurol Neurosurg，2012，114(8):1131-1134.

［8］Siritho S，Nakashima I，Takahashi T，et al.AQP4 antibodypositive thai cases:clinical features and diagnostic problems［J］.Neurology，2011，77(9):827-834.

［9］Kim W，Park M S，Lee S H，et al.Characteristic brain magnetic resonance imaging abnormalities in central nervous system aquaporin -4 autoimmunity ［J］.Mult Scler，2010，16(10):1229-1236.

［10］Mitsdoerffer M，Kuchroo V，Korn T.Immunology of neuromyelitis optica:a T cell-B cell collaboration［J］.Ann N Y Acad Sci，2013，1283:57-66.

［11］Jarius S，Wildemann B.Aquaporin-4 antibodies（NMOIgG）as a serological marker of neuromyelitis optica:a critical review of the literature［J］.Brain Pathol，2013，23(6):661-683.

［12］Misu T.Pathology of neuromyelitis optica ［J］.Rinsho Shinkeigaku，2009，49(11):896-899.

［13］侯靜，湯麗華，穆振斌，等.視神經脊髓炎的臨床研究進展［J］.醫學綜述，2014，20(5):884-887.

［14］Takahashi T，Fujihara K，Nakashima I，et al.Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of NMO:a study on antibody titre［J］.Brain，2007，130(P 5):1235-1243.

［15］Khanna S，Sharma A，Huecker J，et al.Magnetic resonance imaging of optic neuritis in patients with neuromyelitis optica versus multiple sclerosis［J］.J Neuroophthalmol，2012，32(3):216-220.

［16］Uzawa A，Mori M，Muto M，et al.When is neuromyelitis optica diagnosed after disease onset［J］.J Neurol，2012，259(8):1600-1605.

［17］Nagaishi A，Takagi M，Umemura A，et al.Clinical features of neuromyelitis optica in a large Japanese cohort:comparison between phenotypes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82(12):1360-1364.

［18］Kim W，Kim S H，Nakashima I，et al.Influence of pregnancy on neuromyelitis optica spectrum disorder ［J］.Neurology，2012，78(16):1264-1267.

［19］Kiyat Atamer A，Ekizoglu E，Tuzun E，et al.Long-term MRI findings in neuromyelitis optica:seropositive versus seronegative patients［J］.Eur J Neurol，2013，20(5):781-787.

［20］Jarius S，Paul F，Franciotta D，et al.Cerebrospinal fluid findings in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica:results from 211 lumbar punctures［J］.J Neurol Sci，2011，306(1/2):82-90.

［21］Misu T，Takahashi T，Nakashima I，et al.Biomarkers in neuromyelitis optica［J］.Brain Nerve，2012，64（5）：525-535.

［22］Jarius S，Jacobi C，de Seze J，et al.Frequency and syndrome specificity of antibodies to aquaporin-4 in neurological patients with rheumatic disorders［J］.Mult Scler，2011，17(9):1067-1073.

［23］吳衛平.視神經脊髓炎與多發性硬化的早期鑒別［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2011，18(4):232-235.

［24］Ishii N，Mochizuki H，Takahashi T，et al.A case of simultaneous neuromyelitis optica spectrum disorder and subacute combined degeneration［J］.Neurol Sci，2013，34(10):1819-1821.

［25］Uzawa A，Mori M，Iwai Y，et al.Association of anti-aquaporin-4 antibody -positive neuromyelitis optica with myasthenia gravis［J］.J Neurol Sci，2009，287(1/2):105-107.

［26］Tanaka K，Tanaka M.Differential diagnosis of neuromyelitis optica spectrum disorders ［J］.Brain Nerve，2010，62(9):953-960.

［27］Nomura K.Treatment of neuromyelitis optica［J］.Nihon Rinsho，2013，71(5):829-838.

［28］Watanabe S，Misu T，Miyazawa I，et al.Low-dose corticosteroids reduce relapses in neuromyelitis optica:a retrospective analysis［J］.Mult Scler，2007，13(8):968-974.

［29］Jacob A，Matiello M，Weinshenker B G，et al.Treatment of neuromyelitis optica with mycophenolate mofetil:retrospective analysis of 24 patients［J］.Arch Neurol，2009，66(9):1128-1133.

［30］Kim S H，Kim W，Li X F，et al.Repeated treatment with rituximab based on the assessment of peripheral circulating memory B cells in patients with relapsing neuromyelitis optica over 2 years［J］.Arch Neurol，2011，68(11):1412-1420.

［31］Uzawa A，Mori M，Hayakawa S，et al.Different responses to interferon beta -1b treatment in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis［J］.Eur J Neurol，2010，17(5):672-676.

［32］Kleiter I，Hellwig K，Berthele A，et al.Failure of natalizumab to prevent relapses in neuromyelitis optica［J］.Arch Neurol，2012，69(2):239-245.

［33］Min J H，Kim B J，Lee K H.Development of extensive brain lesions following fingolimod (FTY720) treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder［J］.Mult Scler，2012，18(1):113-115.