尼妥珠單抗聯合調強放療及化學治療在局部晚期鼻咽癌的近期療效觀察

鄭崴　邱素芳　許元基　等

[摘要] 目的 觀察尼妥珠單抗聯合調強放療及化學治療在局部晚期鼻咽癌的近期療效。 方法 收集2012年7月～2013年6月我院收治的初治局部晚期鼻咽癌患者48例，均采用調強適形放射治療及TP（紫杉醇+順鉑）化療方案，其中24例作為對照組給予同步放化療+輔助化療，24例作為觀察組在對照組的基礎上給予尼妥珠單抗同步放療，觀察兩組治療效果及毒副反應。 結果 對照組完全緩解（CR）10例，部分緩解（PR）6例，總有效率（RR）為66.7%，觀察組CR 16例，PR 6例，總有效率為91.7%，觀察組總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（x2=4.547，P<0.05）。而且治療后兩組患者惡心嘔吐，白細胞下降、放射性皮炎、黏膜反應等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 尼妥珠單抗聯合調強放療及化學治療局部晚期鼻咽癌臨床效果滿意，安全，未增加毒副反應，具有較高的臨床運用價值。

[關鍵詞] 鼻咽癌；尼妥珠單抗；調強放療；化療；療效

[中圖分類號] R739.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）22-07-04

鼻咽癌是東南亞和我國南方地區高發的頭頸部惡性腫瘤，放射治療是公認的首選治療手段。目前，同步放化療加或不加輔助化療已被NCCN指南推薦為局部晚期鼻咽癌的標準治療方案，化療可在常規放療的基礎上提高近6%的5年生存率（從56%～62%） [1]。隨著調強放療（IMRT）的廣泛使用，局部晚期鼻咽癌5年生存率可提高至74.5%，但無病生存率僅為76.7%，其中主要的治療失敗模式為遠處轉移[2]。因此，探索鼻咽癌新的療法顯得尤為重要。研究發現表皮生長因子受體（EGFR）在鼻咽癌中的陽性表達率高達68%～89%[3]，而EGFR

與腫瘤增殖和轉移密切相關[4]，因此特異性封閉EGFR可能有利于提高鼻咽癌生存率。尼妥珠單抗（泰欣生）是一種人源化的抗EGFR單克隆抗體，前期研究顯示尼妥珠單抗與常規放療聯合較單純放療可提高局部晚期鼻咽癌的療效，藥物不良反應輕微，為晚期鼻咽癌患者提供了一種全新的治療方法[5]。但目前尼妥珠單抗聯合調強放療及化療的相關報道較少。本研究旨在研究尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的療效及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年7月～2013年6月我院收治的經病理組織學證實的初診局部晚期鼻咽癌患者48例，所有患者均經胸部CT掃描，腹部B超及鼻咽及頸部增強MRI等檢查確定無轉移。所有預計生存期≥6個月，KPS≥70分，并排除合并其他嚴重心，肺，肝及腎等疾病患者及入院前未進行過放療，化療等治療的患者，均按AJCC分期（第7版）進行臨床分期為III～IVb期。24例作為對照組接受同步放化療+輔助化療，24例作為觀察組在對照組的基礎上給予尼妥珠單抗同步放療，其中對照組男15例，女9例，年齡41～72歲，平均（56.5±4.3）歲，Ⅲ期患者15例，Ⅳa期患者6例，Ⅳb期患者3例；觀察組男14例，女10例，年齡40～72歲，平均（56.9±4.4）歲，Ⅲ期患者14例，Ⅳa期患者7例，Ⅳb期患者3例。兩組患者在年齡，病理分期等方面均無統計學差異（P>0.05），臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予調強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）：患者取仰臥位，熱塑料膜固定頭頸部，螺旋CT模擬定位機掃描鎖骨頭下3cm到頭頂，掃描層厚為3mm；掃描后將圖像通過網絡傳輸至治療計劃系統，根據MRI圖像勾畫靶區；原發灶為GTVnx，轉移灶為GTVnd，高危臨床靶區為CTV1，低位臨床靶區為CTV2，CTV1為GTVnx和GTVnd外擴5～10mm，也包括鼻咽腔黏膜和黏膜下5mm，CTV2包括CTV1及鼻腔后部，咽旁間隙及部分頸椎等；采用Synergy加速器靜態多葉調強準直器（醫科達）進行放射治療，原發灶給予DT 70～72Gy，淋巴結低危引流區為DT 50Gy，高危為60Gy/30次，轉移灶局部為66～72Gy。對照組于放療時每3周進行1個療程化療，化療前給予異丙嗪，地塞米松進行抗過敏，鹽酸托烷司瓊進行止吐，同步化療時采用2周期TP方案：靜脈滴注紫杉醇175mg/m2及順鉑80mg/m2。放療結束后再進行2周期TP方案輔助化療。觀察組患者在對照組的基礎上給予尼妥珠單抗注射液（百泰生物藥業有限公司，S20080001）同步放療，即將100mg尼妥珠單抗溶于250mL生理鹽水中，靜脈滴注時間超過1h，于放療前4h用藥，第1次用藥在第1次放療前，以后每周用藥1次，共治療8次。

1.3 效果評價

觀察及比較兩組患者治療后近期療效及不良反應發生情況。所有患者治療結束時均行鼻咽及頸部增強MRI、纖維鼻咽鏡檢查，治療結束3個月后復查鼻咽及頸部增強MRI、纖維鼻咽鏡檢查。近期療效采用WHO實體瘤療效評價標準（RECIST 1.0）[6]，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD）及疾病進展（PD），總有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%；不良反應采用美國國立癌癥中心—常見毒性標準（NCI-CTC 3.0版）[7]進行評價，分為0～Ⅳ級。

1.4 統計學分析

應用SPSS13.0進行數據統計與分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

從表1中可見，對照組CR 10例，PR 6例，總有效率為66.7%，觀察組CR 16例，PR 6例，總有效率為91.7%。故觀察組總有效率高于對照組，且差異具有統計學意義（x2=4.547，P<0.05）。

2.2 兩組患者不良反應比較

3 討論

本研究是為探索一種新的治療方法，在目前局部晚期鼻咽癌標準治療的基礎上增加尼妥珠單抗的靶向治療，即放療中配合同步化療及靶向治療，放療后再行輔助化療，其中對照組無靶向治療。研究結果表明觀察組治療總有效率高達91.7%，顯著高于對照組的66.7%，而且治療時兩組患者的不良反應發生情況比較，無統計學差異，這說明尼妥珠單抗不僅治愈率高，而且安全性較好，這與前期研究結果相似[5]。

本研究結果顯示在調強放療聯合同步化療及輔助化療模式下，尼妥珠單抗能進一步提高治療的有效率，這可能由于EGFR在鼻咽癌組織中高表達，而EGFR不僅能促進腫瘤細胞增殖，也會對放射線產生抗拒[8]，但尼妥珠單抗可以下調EGFR的表達，還能增加同步放化療對腫瘤的敏感性，進而提高對腫瘤的局部控制率。研究顯示尼妥珠單抗作為一種特異性強的高度人源化的抗EGFR單克隆抗體，通過競爭性抑制內源性配體與EGFR結合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受體失活，阻斷EGFR介導的下游信號通路，不僅具有抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成的作用[9]，還能增加放化療敏感性[10]。這都提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其腫瘤特異性，與放化療具有協同作用，有利于提高腫瘤治療的有效性。

本研究還發現尼妥珠單抗并未增加放化療副反應，兩組患者的惡心嘔吐、黏膜反應、放射性皮炎及白細胞下降不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），這提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其較高的安全性。這與前期一些研究結果相似[5，11]，這些研究表明尼妥珠單抗不增加患者的不良反應，其不良反應均為Ⅱ～Ⅲ級，未出現Ⅳ級不良反應。本研究認為考量一種靶向藥物的臨床有效性，不僅要考慮其治療的有效性，而且也要盡量避免其治療的副反應，這有助于提高患者的生活質量。西妥珠單抗也是一種抗EFGR的單克隆抗體，它在治療局部晚期鼻咽癌患者中取得了較好的臨床療效，但患者卻伴有不少副反應發生，如嚴重的痤瘡樣皮疹、胃腸道反應、黏膜炎等[12]。而尼妥珠單抗毒副反應少，無皮疹及變態反應發生，有利于臨床治療中的推廣使用。

因此，尼妥珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療方面具有有效性及安全性，它有可能成為局部晚期鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分。誠然，本研究屬初步探討尼妥株單抗的療效，尚存一些不足：本研究只觀察了患者近期療效，其近期療效確切，但其遠期生存療效有待于進一步觀察；本研究病歷數尚少，有待于增加治療病例數加以證實；本研究為回顧性研究，需要大樣本的隨機、對照、雙盲臨床研究去進一步驗證。

總之，尼妥珠單抗作為重組人源化EGFR單克隆抗體，是一種安全有效的生物制劑，與放化療具有協同作用，顯著提高放化療的療效，卻未增加放化療的毒副反應，對治療局部晚期鼻咽癌具有較高的臨床運用價值。

[參考文獻]

[1] Tham IW，Lu JJ.Treatment of early stage nasopharyngeal carcino ma：conventional versus new radiation therapy technologies[J].J Radiat Oncol，2012，1：99-106.

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[3] 王樹深，管忠震，向燕群，等.鼻咽癌組織EGFR和p-ERK蛋白表達的檢測及意義[J].中華腫瘤雜志，2006，28（1）：28-31.

[4] Choi HJ，Sohn JH，Lee CG，et al.A phase I study of nimotuzumab in combination with radiotherapy in stages IIB-IV non-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy：Korean results[J].Lung Cancer，2011， 71（5）：55-59.

[5] 黃曉東，易俊林，高黎，等.抗表皮生長因子受體單克隆抗體 h-R3聯合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2007，29（3）：197-201.

[6] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮，等.腫瘤放射治療學[M].第四版.北京：中國協和醫科大學出版社，2008：578-1351.

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[8] Modjtahedi H，Essapen S.Epidermal growth factor receptorinhibitors in cancer treatment：advances， challenges and opportunities[J].Anticancer Drugs，2009，20（10）：851-855.

[9] Chua DT，Nicholls JM，Sham JS，et al.Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59（1）：11-20.

[10] 花永虹，馬勝林，付真富，等.尼妥珠單抗對鼻咽癌CNE-2細胞放射敏感性的影響[J].浙江醫學，2011，33（6）：836-839.

[11] 高黎，黃易.抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志， 2007，29（3）：197-201.

[12] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.

（收稿日期：2014-10-27）

2.2 兩組患者不良反應比較

3 討論

本研究是為探索一種新的治療方法，在目前局部晚期鼻咽癌標準治療的基礎上增加尼妥珠單抗的靶向治療，即放療中配合同步化療及靶向治療，放療后再行輔助化療，其中對照組無靶向治療。研究結果表明觀察組治療總有效率高達91.7%，顯著高于對照組的66.7%，而且治療時兩組患者的不良反應發生情況比較，無統計學差異，這說明尼妥珠單抗不僅治愈率高，而且安全性較好，這與前期研究結果相似[5]。

本研究結果顯示在調強放療聯合同步化療及輔助化療模式下，尼妥珠單抗能進一步提高治療的有效率，這可能由于EGFR在鼻咽癌組織中高表達，而EGFR不僅能促進腫瘤細胞增殖，也會對放射線產生抗拒[8]，但尼妥珠單抗可以下調EGFR的表達，還能增加同步放化療對腫瘤的敏感性，進而提高對腫瘤的局部控制率。研究顯示尼妥珠單抗作為一種特異性強的高度人源化的抗EGFR單克隆抗體，通過競爭性抑制內源性配體與EGFR結合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受體失活，阻斷EGFR介導的下游信號通路，不僅具有抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成的作用[9]，還能增加放化療敏感性[10]。這都提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其腫瘤特異性，與放化療具有協同作用，有利于提高腫瘤治療的有效性。

本研究還發現尼妥珠單抗并未增加放化療副反應，兩組患者的惡心嘔吐、黏膜反應、放射性皮炎及白細胞下降不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），這提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其較高的安全性。這與前期一些研究結果相似[5，11]，這些研究表明尼妥珠單抗不增加患者的不良反應，其不良反應均為Ⅱ～Ⅲ級，未出現Ⅳ級不良反應。本研究認為考量一種靶向藥物的臨床有效性，不僅要考慮其治療的有效性，而且也要盡量避免其治療的副反應，這有助于提高患者的生活質量。西妥珠單抗也是一種抗EFGR的單克隆抗體，它在治療局部晚期鼻咽癌患者中取得了較好的臨床療效，但患者卻伴有不少副反應發生，如嚴重的痤瘡樣皮疹、胃腸道反應、黏膜炎等[12]。而尼妥珠單抗毒副反應少，無皮疹及變態反應發生，有利于臨床治療中的推廣使用。

因此，尼妥珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療方面具有有效性及安全性，它有可能成為局部晚期鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分。誠然，本研究屬初步探討尼妥株單抗的療效，尚存一些不足：本研究只觀察了患者近期療效，其近期療效確切，但其遠期生存療效有待于進一步觀察；本研究病歷數尚少，有待于增加治療病例數加以證實；本研究為回顧性研究，需要大樣本的隨機、對照、雙盲臨床研究去進一步驗證。

總之，尼妥珠單抗作為重組人源化EGFR單克隆抗體，是一種安全有效的生物制劑，與放化療具有協同作用，顯著提高放化療的療效，卻未增加放化療的毒副反應，對治療局部晚期鼻咽癌具有較高的臨床運用價值。

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[10] 花永虹，馬勝林，付真富，等.尼妥珠單抗對鼻咽癌CNE-2細胞放射敏感性的影響[J].浙江醫學，2011，33（6）：836-839.

[11] 高黎，黃易.抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志， 2007，29（3）：197-201.

[12] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.

（收稿日期：2014-10-27）

2.2 兩組患者不良反應比較

3 討論

本研究是為探索一種新的治療方法，在目前局部晚期鼻咽癌標準治療的基礎上增加尼妥珠單抗的靶向治療，即放療中配合同步化療及靶向治療，放療后再行輔助化療，其中對照組無靶向治療。研究結果表明觀察組治療總有效率高達91.7%，顯著高于對照組的66.7%，而且治療時兩組患者的不良反應發生情況比較，無統計學差異，這說明尼妥珠單抗不僅治愈率高，而且安全性較好，這與前期研究結果相似[5]。

本研究結果顯示在調強放療聯合同步化療及輔助化療模式下，尼妥珠單抗能進一步提高治療的有效率，這可能由于EGFR在鼻咽癌組織中高表達，而EGFR不僅能促進腫瘤細胞增殖，也會對放射線產生抗拒[8]，但尼妥珠單抗可以下調EGFR的表達，還能增加同步放化療對腫瘤的敏感性，進而提高對腫瘤的局部控制率。研究顯示尼妥珠單抗作為一種特異性強的高度人源化的抗EGFR單克隆抗體，通過競爭性抑制內源性配體與EGFR結合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受體失活，阻斷EGFR介導的下游信號通路，不僅具有抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成的作用[9]，還能增加放化療敏感性[10]。這都提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其腫瘤特異性，與放化療具有協同作用，有利于提高腫瘤治療的有效性。

本研究還發現尼妥珠單抗并未增加放化療副反應，兩組患者的惡心嘔吐、黏膜反應、放射性皮炎及白細胞下降不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），這提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其較高的安全性。這與前期一些研究結果相似[5，11]，這些研究表明尼妥珠單抗不增加患者的不良反應，其不良反應均為Ⅱ～Ⅲ級，未出現Ⅳ級不良反應。本研究認為考量一種靶向藥物的臨床有效性，不僅要考慮其治療的有效性，而且也要盡量避免其治療的副反應，這有助于提高患者的生活質量。西妥珠單抗也是一種抗EFGR的單克隆抗體，它在治療局部晚期鼻咽癌患者中取得了較好的臨床療效，但患者卻伴有不少副反應發生，如嚴重的痤瘡樣皮疹、胃腸道反應、黏膜炎等[12]。而尼妥珠單抗毒副反應少，無皮疹及變態反應發生，有利于臨床治療中的推廣使用。

因此，尼妥珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療方面具有有效性及安全性，它有可能成為局部晚期鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分。誠然，本研究屬初步探討尼妥株單抗的療效，尚存一些不足：本研究只觀察了患者近期療效，其近期療效確切，但其遠期生存療效有待于進一步觀察；本研究病歷數尚少，有待于增加治療病例數加以證實；本研究為回顧性研究，需要大樣本的隨機、對照、雙盲臨床研究去進一步驗證。

總之，尼妥珠單抗作為重組人源化EGFR單克隆抗體，是一種安全有效的生物制劑，與放化療具有協同作用，顯著提高放化療的療效，卻未增加放化療的毒副反應，對治療局部晚期鼻咽癌具有較高的臨床運用價值。

[參考文獻]

[1] Tham IW，Lu JJ.Treatment of early stage nasopharyngeal carcino ma：conventional versus new radiation therapy technologies[J].J Radiat Oncol，2012，1：99-106.

[2] Xiao WW，Huang SM，Han F，et al.Local control，survival，and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy：long-term results of a phase II study[J].Cancer，2011，117（9）：1874-1883.

[3] 王樹深，管忠震，向燕群，等.鼻咽癌組織EGFR和p-ERK蛋白表達的檢測及意義[J].中華腫瘤雜志，2006，28（1）：28-31.

[4] Choi HJ，Sohn JH，Lee CG，et al.A phase I study of nimotuzumab in combination with radiotherapy in stages IIB-IV non-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy：Korean results[J].Lung Cancer，2011， 71（5）：55-59.

[5] 黃曉東，易俊林，高黎，等.抗表皮生長因子受體單克隆抗體 h-R3聯合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2007，29（3）：197-201.

[6] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮，等.腫瘤放射治療學[M].第四版.北京：中國協和醫科大學出版社，2008：578-1351.

[7] Hisn CH，Chen TH，Liang KL，et al.Postirradiation otitis media with effusion in nasopharyngeal carcinoma patients treated by intensity-modulated radiotherapy[J].Laryngoscope，2013，123（9）：2148-2153.

[8] Modjtahedi H，Essapen S.Epidermal growth factor receptorinhibitors in cancer treatment：advances， challenges and opportunities[J].Anticancer Drugs，2009，20（10）：851-855.

[9] Chua DT，Nicholls JM，Sham JS，et al.Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59（1）：11-20.

[10] 花永虹，馬勝林，付真富，等.尼妥珠單抗對鼻咽癌CNE-2細胞放射敏感性的影響[J].浙江醫學，2011，33（6）：836-839.

[11] 高黎，黃易.抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志， 2007，29（3）：197-201.

[12] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.

（收稿日期：2014-10-27）