大劑量阿糖胞苷治療中樞神經系統白血病的療效觀察

摘要：目的 探討大劑量阿糖胞苷治療中樞神經系統白血病（CNSL）的療效。方法 回顧分析我院近20年間急性白血病(AL)合并中樞神經系統白血病的治療方案，歸納總結大劑量阿糖胞苷治療的效果。結果 570例白血病患者合并中樞神經系統白血病患者289例，使用大劑量阿糖胞苷可明顯降低中樞神經系統白血病的發病率及提高其緩解率，比較差別有統計學意義。結論 大劑量阿糖胞苷可有效預防和治療中樞神經系統白血病。

關鍵詞：大劑量阿糖胞苷；中樞神經系統白血病；急性白血病

腦實質、白血病細胞浸潤腦膜和脊髓神經系統構成了中樞神經系統白血病（CNSL），可以發生在白血病的任何時期，而它是急性白血病復發最主要的根源。同時它也嚴重影響著白血病患者的預后。所以中樞神經系統白血病要做到及早診斷以及治療，現將本院1993年~2013年診治的急性白血病患者570例加以回顧性分析，探討大劑量阿糖胞苷在預防CNSL中的作用，進一步強調其可有效預防CNSL。

1資料與方法

1.1一般資料回顧分析我院1993年1月~2013年1月門診及病房的患者，已經確診為成人急性白血病570例患者，其中急性淋巴細胞白血病（ALL）240例，并發CNSL者179例（72.0833%）急性非淋巴細胞白血病(AML)330例，發生CNSL者113例（35.1515%）。見表1。

1.2方法依據不同時間治療方案的不同可將觀察患者分為兩組，第一組為1993年1月~2003年1月的患者共212例，其中ALL患者 125例，AML患者75例，治療方案包含柔紅霉素（30~40mg/m2）、高山尖杉酯堿（2~4mg/m2）聯合阿糖胞苷(100~150mg/m2)治療；第二組的治療為2003年1月~2013年1月發病的患者共358例，ALL患者：54例，AML患者38，治療方案包含鹽酸伊達比星（10~12mg/m2）、米托蒽醌（8~10mg/m2）聯合阿糖胞苷(3g/m2，q12h)等化療藥物為主的誘導及鞏固治療，所有診斷AL患者均依照急性細胞白血病的治療標準給予甲氨蝶呤（15mg/次）、阿糖胞苷（40~50mg/次）、地塞米松（5mg/次）為主的三聯鞘內注射給藥4~6次預防CNSL。合并CNSL的患者給予大劑量阿糖胞苷治療的基礎上聯合三聯鞘內注射給藥（2次/w，共6次）。

1.3診斷標準白血病的診斷均符合文獻，CNSL的診斷符合1987年南寧全國白血病防治研究協作會關于CNSL的診斷標準，①中樞神經系統白血病的癥狀和體征；②腦脊液的變化：壓力增高，＞③0.2KPa（200mm水柱）或大于60滴/min；白細胞數＞0.01×109；腦脊液涂片見到白血病細胞，蛋白＞0.45g/L，或潘氏實驗陽性；③排除其他原因造成的中樞神經系統或腦脊液的相似改變，其中腦脊液涂片可見到白血病細胞是CNSL確診的依據[1-2]。

1.4統計學處理本文觀察組和對照組的數據使用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計量資料使用(x±s)表示，計數資料采用%表示，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異性有統計學意義的標準。

2結果

2.1兩組ALL患者并發CNSL的情況見表2。

急性淋巴細胞白血病使用大劑量阿糖胞苷聯合三聯鞘內注射藥物給藥可明顯降低CNSL發病率，比較差別有統計學意義（χ2= 49.0161，P＜0.05）。

2.2兩組AML患者并發CNSL的情況見表3。

急性非淋巴細胞白血病使用大劑量阿糖胞苷聯合三聯鞘內注射藥物給藥可明顯降低CNSL發病率，比較差別有統計學意義（χ2=214.4748，P＜0.05）。

2.3兩種不同方案治療AML和ALL合并CNSL效果比較見表4。

大劑量阿糖胞苷聯合甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松治療后CNSL緩解率明顯提高，比較差別有統計學意義（χ2=5.4312，P＜0.05）。

2.4不良反應血液學毒性：患者骨髓發生抑制現象主要是由于血液學毒性，其主要表現為白細胞、血小板、血紅蛋白等發生不同程度的下降，而主要以白細胞的下降最為明顯，血小板＜20×109者 220例（%），中性粒細胞＜0.5×109 者 284例，其發生時間為化療結束后5~7d，10d左右為最低點，14~21d恢復，在骨髓抑制期加強支持治療，積極抗感染，輸注紅細胞、血小板及皮下注射粒細胞集落來刺激因子升高白細胞等對癥治療。

胃腸道反應：所選取的患者均會出現不同程度的胃腸道反應，其主要的表現為嘔吐和惡心，Ⅰ度 121例，Ⅱ度 64例，Ⅲ度23 例，Ⅳ度 5例；肝功損害 34 例，表現為AST 與ALT升高，加強保肝治療之后恢復正常。有21例鞘內注射之后出現腰痛、頭痛、雙下肢麻木，1~2d后恢復正常。

3討論

白血病細胞主要在中樞神經系統白血病之中，同時中樞神經系統白血病成為了白血病復發的主要根源之一，其可能發生在白血病的任何時期，同時還大部分是發生在白血病的緩解期，而少數則是發生在初期或者是首診時期。本文研究發現在90年代急性白血病合并CNSL的發病率遠高于近10年，急性淋巴細胞白血病合并中樞神經白血病的發病率（83.89%）遠高于急性非淋巴細胞（41.67%），有文獻報道ALL合并CNSL的發病率約14%，AML合并CNSL的發病率約為3%[3-4]，我們的研究的發病率高于文獻報道，可能與我地區人民經濟薄弱化療藥物強度不夠級患者不能按時治療等客觀因素有關。

急性白血病患者合并血腦屏障，一般化療藥物很難通過血腦屏障發揮作用，這是中樞神經系統白血病導致全身發病的理論基礎。故應使用易通過血腦屏障的藥物，結合本文研究發現大劑量的阿糖胞苷是常用有效的全身給藥途徑，聯合甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘內注射給藥可明顯降低急性白血病患者CNSL的發病率（21.35%）及提高其緩解率（92.39%）。其中大劑量阿糖胞苷和普通劑量阿糖胞苷相比具有以下優點：①阿糖胞苷進入細胞內的數量增加；②脫氨酶活性達到飽和；③細胞內阿糖尿甙增加；④透過血腦屏障的濃度增加；延緩S期，增強了脫氧胞苷激酶活性，并且可以使得阿糖胞苷與DNA聚合酶相結合，從而增加阿糖胞苷的抗腫瘤作用等優點[5]。

我們知道反復的鞘內注射可造成蛛網膜下腔血腫和小腦疝，而且反復藥物注射也可能致使患者出現亞急性四肢麻痹和上行急性四肢麻痹，而有少數造成化學性蛛網膜炎，其臨床的表現造成患者出現惡心嘔吐、嗜睡以及頸項強直等癥狀。我們將全身化療方法與鞘內注射給藥方法進行結合，使得中樞神經系統的癥狀得到有效的控制。本研究治療過程中主要的并發癥是嚴重的胃腸道反應以及骨髓抑制，患者在化療過程中要注意監測血象的變化及電解質、肝功變化，及時給予對癥治療。

參考文獻：

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