肝細胞癌術后復發的診治研究

摘要：探討原發性肝癌術后復發的診斷及治療措施，尤其是再次手術的手術適應癥及術式選擇。通過查閱、復習近10年國內外有關復發性肝癌治療的相關文獻及進展，選擇論點明確、分析可信的文章進行引用，對復發性肝癌的治療加以綜述。原發性肝癌術后復發嚴重影響了肝癌患者的生存質量及生存期，通過再次手術切除、TACE、RFA、PEI、適型放療、全身化療、免疫治療、靶向治療（索拉菲尼）甚至肝移植等治療手段，可大大延長患者生存時間，提高生存率。

關鍵詞：原發性肝癌；復發；肝切除術；肝移植

The Diagnosis and Treatments of Recurrent Hepatocellular Carcinoma after Hepatectomy

SHEN Rui，CHEN Yi，CHEN Jin，HUANG Ping

(Department of Aepatobiliary Surgery，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China)

Abstract：To study the diagosis and treatments of recurrent hepatocellular carcinoma after first hepatectomy，especially the indications and operation methods for resection.Through study articles from CNKI and Medline database which about recurrent HCC treatment within last 10 years，to summarise the treatment for recurrent HCC.Recurrent HCC had affected patients'quality of life and lifetime seriously，through repeat hepatectomy、TACE、RFA、PEI、radiotherapy、chemotherapy、immunotherapy、sorafenib even liver transplant and so on，we can prolong patients' lifetime，improve their survival rate.

Key words：HCC;Recurrent;Hepatectomy;Liver transplant

目前，肝細胞癌（HCC）引起的死亡居全世界腫瘤引起死亡數的第三位；作為乙肝大國，我國乙肝表面抗原攜帶者的數量占據了全世界總量的1/2以上；由此導致的HCC的治療一直是我國醫療衛生事業的重大課題[1]。隨著臨床醫學水平的提高，原發性肝癌的診斷及治療取得了長足的進步，但原發性肝癌患者的長期生存率仍然不容樂觀，究其原因，主要在于肝癌術后的復發。原發性肝癌術后復發率各家報道不一。Yamanaka報告為60%[2]，余業勤報道大肝癌根治性切除術后5年復發率在80%以上，湯釗猷認為即使是小肝癌，其切除術后5年復發率也在40%~60%。術后2年內為復發高峰時期，復發部位90%以上在肝內，肝外復發轉移較少見，其中肺轉移在5%~10%，骨轉移在<5%[3]。因此，復發性肝癌的早期診斷及治療顯得尤為重要。

1 HCC術后復發的早期診斷

復發性肝癌的早期診斷有賴于術后長期、密切隨訪，以肝功能、AFP、B超、胸片為主，如有疑問，需行進一步檢查如CT、MRI、肝動脈造影等檢查[1-4]。一般來講，術后6個月內復查1次/月，6個月~1年內1次/2個月，1~2年1次/3個月，2年后1次/6個月。若AFP升高強烈提示肝癌復發，通過B超、CT檢查亦能進一步明確病灶，但值得注意是，由于肝臟術后肝硬變結締組織增生，肝臟再生形態異常，部分患者的B超、CT影像在診斷上存在困難[4]。因此，血管造影或碘油CT的影像有時是早期證實亞臨床復發的重要手段。

2 HCC術后復發的治療

復發性肝癌的治療與原發性肝癌存在相同之處，又有其特點存在，總的來講，都是以手術切除為主，輔以TACE、RFA、PEI、三維適形放療、海扶治療、索拉菲尼、中醫中藥治療等的綜合治療。有報道稱，肝移植在復發性肝癌的治療中仍占據相當地位。

2.1手術治療 肝切除術：自從1889年longenbang第一個施行肝癌肝左葉切除術以來，人類對肝癌的認識不斷深入。目前認為，復發性肝癌的生物學行為與原發性肝癌無異，因此，手術再切除仍為治療的首選方案。特別是MO導致的復發，術后5年生存率及預后與原發性肝癌基本相同。

2.1.1手術適應癥 ①全身情況良好；②心、腎、肺、凝血功能基本正常；③肝功能良好，Child A級或Child B級經積極保肝治療后肝功能明顯改善達到A級或接近A級者；④術前影像等資料顯示有足夠的余肝代償；⑤無肝外多發轉移灶存在或肝外臟器僅為孤立的可根治性病灶；⑥殘肝內復發灶在3個以下；⑦肝內無復發，腹壁切口、肺及腹腔內孤立病灶；⑧前次手術切除時未發現門靜脈內明顯癌栓者。

2.1.2手術禁忌癥 首次手術為極量肝切除者一般視為手術禁忌證；首次手術已確定有門靜脈主干或一、二級分支有癌栓者[5]；總之，因為多數患者伴有肝硬化的背景，再次手術的指征應較首次手術更加嚴格。

2.1.3術式選擇 由于余肝量的限制及肝硬化背景，術式的選擇應根據癌灶的數目、大小、部位、肝硬化的程度等靈活掌握，一般采取限量的肝段切除或亞段切除，肝局部切除或腫瘤剜除術。對于左外葉的復發癌可簡單行左外葉切除。對于單發而局限的小肝癌，如合并有明顯肝硬變，則應行腫瘤局部切除術，也可選用比較合乎解剖生理的肝段切除術或亞段切除術，而絕不應強求作規則性肝葉切除術。因第一次手術已行一葉或半肝切除，若再切除過多的肝組織，勢必會引起肝功不全而導致不良后果。對于分布于兩葉、有2~3個孤立性癌灶者，可分別予以局部切除，有時效果也較滿意。現在認為，只要距離腫瘤邊緣2 cm切肝，即為治愈性切除。對于肝臟內多發的復發小癌結節采用術中B超，對直徑≥2 cm的行局部切除，<2 cm的可結合其他非手術治療手段，如給予無水酒精注射、射頻消融等。另外，對于復發性肝癌的再切除，只要可能，可以進行2次、3次甚至4次。

2.1.4療效 國內外文獻資料幾乎無1例外地高度肯定了復發性肝癌再切除的療效，再切除術后1、2、3、5、10年總生存率接近或稍遜于首次手術，據國內陳漢等報道72例復發性肝癌再次手術，1～5年生存率分別為93.6%、87.0%、69.9%、51.8%和49.5%。Minagawa等也報道67例復發性肝癌二次術后的1、3、5年生存率為93%、70%、56%，334例原發性肝癌術后的1、3、5年生存率分別為94%、75%、56%，兩者相比較沒有統計學意義（P=0.64）[11]。

2.2非手術治療 隨著肝癌無創與微創治療技術的進展和日臻完善，非手術治療在復發性肝癌的治療中占據著越來越重要的地位，特別是對一些不能耐受手術或手術效果可能不佳的患者，非手術治療給他們帶來了新的希望。

2.2.1經肝動脈介入化療栓塞術（TACE）是目前除手術切除外治療肝癌最有效的手段[1，6]，指經皮股動脈穿刺，按Seldinger法超選擇進入肝動脈，直接向腫瘤供血動脈內注射化療藥物、栓塞劑等，達到阻斷腫瘤血供，殺死腫瘤細胞的目的。其治療基礎在于正常肝細胞血供25%由肝動脈供給，75%由門靜脈供給，而腫瘤細胞相反，25%由門靜脈供給，75%由肝動脈供給。

2.2.2 RFA（射頻消融）是以B超、CT等影像學方法引導或開腹手術直接將電極置入腫瘤組織，射頻從電極前端裸露的非絕緣部分發出，產生離子震蕩導致發熱，使電極周圍組織發生熱凝固性壞死，導致細胞死亡，以達到治療腫瘤的目的[1，6]。Solbiati等使用常規RF熱凝固術治療16例31個轉移性肝癌病灶，58%的腫瘤治療徹底且無局部腫瘤生長，在9個月以上的隨訪期內50%的患者無瘤存活。Livraghi等使用常規RF電極同時灌注生理鹽水治療14例24個轉移性肝癌，66%的腫瘤完全壞死。

2.2.3 PEI（經皮瘤內無水酒精注射）、tITT（經腔隙激光治療）、冷凍治療、三維適形放療、海扶治療、免疫治療、靶向治療（索拉菲尼）[1，7]等治療手段的開展，在復發性肝癌的補充治療中也顯得越來越重要；特別是其聯合治療效果，逐漸得到了更多人的認可。

2.3 肝移植 近年來，肝癌復發后行肝移植治療被認為是合理的治療方式[6-8]。臨床上又稱其為補救式肝移植，即對可切除的肝癌，先行腫瘤切除，術后定期隨訪觀察，一旦發現肝癌復發，則再行肝移植手術[8-9]。Poon等報道在肝功能良好且肝癌行肝切除術后復發者中，對符合Milan標準的患者行肝移植治療，5年存活率為48%。Majno等比較直接行肝移植治療肝癌和肝切除術后復發再行補救肝移植的療效，發現兩組受試者的術后平均存活時間差異無統計學意義。周儉等報道27例肝癌切除術后復發患者行肝移植治療，患者的1年存活率為64.4%。陳規劃等研究顯示32例肝癌肝切除術后復發行肝移植治療，1年患者存活率為67.9%。以上結果說明，肝切除聯合補救式肝移植治療肝癌的療效值得肯定，同時還贏得了等待供肝的時間，緩解了目前嚴重的供肝短缺矛盾[9]。

3 HCC術后復發的預防

根據HCC術后復發機制，HCC術后復發的預防主要包括兩個方面：消滅體內已經存在的腫瘤細胞及防止肝細胞的再次惡變。據文獻報道，術后TACE能夠有效的預防HCC術后復發，靶向治療、全身化療等也能夠進一步有效防止HCC術后復發。有效控制HBV-DNA的復制，減少飲酒，拒絕進霉毒食物（黃曲霉素），都是防止肝細胞惡變的有效途徑。

4結論

目前，肝癌再手術已成為公認的治療復發性肝癌最有效的方式，但術前更應該嚴格把握手術指征，充分預估術后恢復情況，術中應以盡量保存正常肝組織為原則，術后充分護理及保肝，術后密切隨訪，并適當聯合非手術治療，使復發性肝癌的治療取得更好的療效；當然，在費用、技術、肝源等多方面綜合考慮的情況下，補救性肝移植對復發性肝癌的治療將成為一種更加有效的手段。

參考文獻：

[1]Mancuso A.Management of hepatocellular carcinoma: Enlightening the gray zones[J].World J Hepatol，2013，5(6):302-310.

[2]Fujimoto J， Okamoto E， Yamanaka N， et al. Adverse effect of perioperative blood transfusions on survival after hepatic resection for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatogastroenterology，1997，44(17):1390-1396.

[3]何生，鄧靖宇，羅書畫，等.復發性肝癌再手術的療效[J].臨床外科雜志，2005，13(3):135-136.

[4]Agnello F， Salvaggio G， Cabibbo G， et al. Imaging appearance of treated hepatocellular carcinoma[J].World J Hepatol，2013，5(8):417-424.

[5]Matono R， Yoshiya S， Motomura T， et al. Factors linked to longterm survival of patients with hepatocellular carcinoma accompanied by tumour thrombus in the major portal vein after surgical resection[J].HPB (Oxford)，2012，14(4):247-253.

[6]Jarnagin WR. Management of small hepatocellular carcinoma: a review of transplantation， resection， and ablation[J].Ann Surg Oncol，2010，17(5):1226-1233.

[7]De Nardo P， Viscione M， Corpolongo A， et al. Treatment of Recurrent Hepatocellular Carcinoma with Sorafenib in a HIV/HCV Co-Infected patient in HAART: A Case Report[J]. Infect Agent Cancer，2012，7(1):15.

[8]Can MF， Hughes CB. Primary liver transplantation vs liver resection followed by transplantation for transplantable hepatocellular carcinoma: Liver functional quality and tumor characteristics matter[J].World J Gastrointest Surg，2013，5(1):5-8.

[9]陳實，王耀東.復發性肝癌的治療[J].中華普通外科學文獻（電子版），2012，06(5):5-8.

編輯/肖慧