TNFAIP3與系統性紅斑狼瘡的相關性研究

摘要：系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身多器官受累的自身免疫性疾病，其免疫學特征為體內大量自身抗體的產生，其發病機制尚未研究清楚。研究發現腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導蛋白質3(tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3)可以通過負性調節炎癥作用和泛素化作用于細胞發揮抗炎，調節免疫的作用，在自身免疫性疾病以及系統性紅斑狼瘡的發生發展中起著重要的作用。本文對TNFAIP3與系統性紅斑狼瘡的相關性研究結果做一綜述。

關鍵詞：紅斑狼瘡；系統性；TNFAIP3；核因子-κB

Study on Relationship between TNFAIP3 and Systemic Lupus Erythematosus

LI Qi，LI Xiao-lan

(Department of Dermatology，Yanan Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Kunming 650051，Yunnan，China)

Abstract：Systemic lupus erythematosus(SLE)is a systemic multi-organ involvement of autoimmune diseases，immunological characteristics of the body to produce a large number of autoantibodies，its pathogenesis is not yet understood.Found that tumor necrosis factor (TNF)-α-induced protein 3 (tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3) negative regulation by inflammation and ubiquitin turned cells play for inflammatory，immune regulation，in their the development of autoimmune disease systemic lupus erythematosus，and plays an important role.This paper studies the correlation TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus do a review

Key words：Lupus erythematosus;Systematicness; TNFAIP3; Nuclear factor kappa B

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種可累及全身任何臟器的自身免疫性疾病，常見于15~40歲生育期的女性。其發病原因和機制至今尚未完全清楚，目前認為主要是遺傳因素、紫外線、性激素以及環境因素等引起的。最近研究發現，TNFAIP3在系統性紅斑狼瘡的發病中發揮著重要作用。

1 TNFAIP3的發現

腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導蛋白質3（TNFAIP3）可以編碼泛素修飾酶蛋白又稱為A20，最早發現于1990年，是由Opipari AW等人在研究人的臍靜脈內皮細胞中被當做細胞因子誘導基因研究首先發現的[1]；后來有學者在1995年第一次證實了A20（TNFAIP3）既表達于細胞中又在免疫器官中存在表達，并介紹了它在免疫系統中發揮的作用[2]。TNFAIP3所編碼的泛素修飾酶蛋白A20是一種胞質鋅指蛋白[1]，它有兩個功能域：N-末端區域（1~385）和C-末端區域（386~775），N-末端區是A20的特征結構區，與任何已知蛋白質并沒有同源性；C-末端鋅指區域，有7個特征性的Cys2-Cys2鋅指結構，他的氨基酸序列是高度保守的，在炎癥反應和免疫反應中發揮著負性調節作用。

研究發現， A20既可以表達于CD4、CD8雙陽性的胸腺細胞，又可以表達在CD4、CD8單陽性的不成熟胸腺細胞中，隨著胸腺細胞的成熟，A20在細胞中的的表達水平持續下降，此外，A20還在諸多臟器如肝臟，肺臟，心臟中有低水平的表達[3]。A20的去泛素化功能已經在生物化學研究中得以確認[4]。Opipari AW 等人研究還發現，A20的C-端含有7個鋅指結構（ZNF），其中6個的序列是CX4CX11CX2C，另一種是類似于該序列的CX2CX11CX2C[1]。A20中ZnFs在人類和小鼠中是完全相似的，除了在ZnF4由纈氨酸替代甲硫氨酸[2]；現在普遍認為，是ZnF4賦予了A20內在泛素連接酶活性。

2 A20的生物學作用

較早的研究認為A20的作用是在細胞系的實驗中的一種抗炎作用， A20的負調控炎癥機制在一種生理功能正常的A20基因被敲除的小鼠表型中得到證實[5]，A20缺乏的小鼠在出生不久便死于多個器官損傷，包括肝，腎，骨髓等嚴重的炎癥和組織損傷。

去泛素酶A20（也稱為TNFAIP3）在維持免疫穩態當中是很重要的，同時A20也在抗炎、抗病毒、細胞凋亡信號通路中起著關鍵的調節作用。A20已被證實通過泛素編輯DUB域裂解K63鏈，并通過其鋅指結構域共軛K48聯的泛素鏈[6]另外，A20可以促進K48鏈接的泛素化并且通過和K63鏈接的泛素結合的方式完全終止K63聯泛素鏈[7]的組裝和E2酶的蛋白酶體降解。因此，A20的雙重性質與能力，能解除K63的聯接初步阻斷信號傳導，然后組裝K48聯泛素鏈，促進關鍵信號分子降解的泛素鏈，建立一種新的機制來調節先天免疫途徑。

TNFAIP3編碼細胞內泛素修飾蛋白A20，這是一個能關鍵性的負反饋調節核因子-κB（NF-κB）信號（如圖）[8]。NF-κB的家族包括一些的結構上相關的蛋白質被稱為p100或p105，NF-κB2，或NF-κB1，p65蛋白作為均聚物或異源二聚體并相互作用[9]。綜上所述，A20參與抑制機體的炎癥反應過程，而炎癥在SLE 的發病過程中起著重要的作用，雖然三者之間的聯系以及A20具體的作用機制仍不是非常清楚，但有研究提示A20在炎癥中的作用與SLE可能存在一定的聯系。

3 A20與SLE的關系

去泛素酶A20（也稱為TNFAIP3）在維持免疫穩態中是必不可少的。在脊椎動物中，先天免疫系統和適應性免疫系統共同抵御入侵的病原體以及組織損傷。先天免疫系統形成人體的第一道防線，通過識別病原體相關的分子模式（PAMP）與各種受體例如Toll樣受體（TLR），Nod樣受體（NLRS），它們的受體在細胞表面或細胞內[10]，這些受體被激活后，觸發多個信號通路，導致NF-κB，干擾素調節因子3（IRF3）和激活蛋白1（AP-1）轉錄因子的激活。泛素化酶（DUBs）能關鍵性的抑制NF-κB信號通路，Harhaj等人已經研究證實腫瘤抑制因子（CYLD）和A20是調節NF-κB通路的兩個最主要泛素化酶；并且CYLD和A20均是NF-κB的抑制劑，它們在穩態控制NF-κB和炎癥中起著非常重要的作用[11，12]。在人類遺傳調查提示了TNFAIP3（A20）易感于系統性紅斑狼瘡（SLE）[13]。雖然在正常人和SLE患者中都有NF-κB的表達，但在SLE患者活性明顯高于正常人，臨床研究發現，在SLE患者外周血單個核細胞中TNFAIP3基因的表達低于正常人，且NF-κB活性較正常人顯著增高[14]。

A20的轉錄是由NF-κB通過2種主要的活性緩沖信號誘導的：①去泛素化，A20從信號中間體如TRAF6上清除K63連接的聚泛素鏈；②A20與其它蛋白協作，通過增加K48連接的泛素鏈誘導一些靶分子降解[7，15]。B細胞耐受和選擇功能的異常可能引起自身抗體的產生和免疫復合物（IC）的形成，最終導致組織損傷和自身免疫病[16]。Sampath Prahalad等人的研究結果表明，臨床上不同的自身免疫表型有著共同的遺傳易感因素TNFAIP3 STAT4和C12ORF30基因上[17]。最近的全基因組關聯研究（GWAS）在歐洲血統的SLE患者已經確定了一些新的風險基因位點，多項候選基因研究證實TNFAIP3與SLE易感性相關[18]。Graham RR等人報道TNFAIP3與人類SLE的遺傳變異的相關性在該位點，并確定了兩個獨立的遺傳風險的影響[19]。TNFAIP3和SLE的遺傳變種之間的關系表明TNFAIP3編碼的A20活性或表達的改變影響SLE病理生理機制[19-21]。

4結論

腫瘤壞死因子TNFAIP3表達的蛋白酶A20泛素化作用于NF-κB通路，從而調控機體免疫和炎癥反應，均參與到了SLE疾病的發生和發展的過程當中。雖然經過大量的實驗證實，TNFAIP3在紅斑狼瘡發生發展過程中起著非常重要的作用，但是仍然沒有確切的機制來闡明，還有待于進一步的研究。

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編輯/申磊