肝硬化門靜脈高壓癥脾切除術后門靜脈血栓形成機制及治療新進展

摘要：門靜脈血栓（PVT）是肝硬化門靜脈高壓癥行脾切除術后常見的嚴重并發癥，可影響肝臟血流，導致肝功能損害，甚至肝衰竭，亦可造成消化道出血、缺血性腸壞死等嚴重后果。故全面了解掌握門靜脈高壓癥術后血栓形成的機制、影響因素及治療原則極其重要。

關鍵詞：肝硬化；門靜脈高壓癥；脾切除術；門靜脈血栓

門靜脈血栓（portal venous thrombosis，PVT）是指發生于門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓，是脾切除術后嚴重的并發癥之一，尤其是肝硬化門脈高壓癥患者。盡管脾切除術后PVT的前期臨床表現往往并不嚴重，并且缺乏特異性，但后期仍可能導致缺血性腸壞死、消化道出血、肝衰竭等嚴重后果。國內外研究報道稱，脾切除術后PVT發生率為0.6%~15.8%[1]，而目前術后PVT的形成機制、相關危險因素尚不明確，本文就脾切除術后PVT的形成機制及治療新進展綜述如下。

1PVT形成機制

1.1血小板因素生理狀態下全身30%血小板\"扣押\"于脾臟，而門靜脈高壓癥\"脾功能亢進\"時有50%~90%血小板\"扣押\"于脾臟[2]，并且血小板破壞增加，生成受阻。脾臟切除后，失去了脾臟生成血小板抑制因子，進而抑制血小板生成的作用，致使血小板數量大量增加。不少學者認為門靜脈高壓脾切除術后PVT形成與血小板數量有密切關系[3]，而一些研究稱與術前、術后血小板變化率有關，而與術前及術后血小板絕對值無明顯相關性[4-5]。此外，也可能與血小板功能改變有關，血小板表明蛋白CD62P能反映血小板活化程度及功能狀態，研究報道表明門靜脈高壓斷流術后CD62P明顯增高，與術后PVT密切相關[6]。

1.2門靜脈血液改變肝硬化門脈高壓患者術前肝靜脈回流受阻，內臟發生淤血，最終導致門靜脈血流減慢、淤滯甚至逆流。門靜脈中前列環素（PGI2）、胰高血糖素等含量增加，使內臟血流量增加，門靜脈壓力更加升高[7]。持續的門脈系統高壓會損傷血管內壁，并呈\"動脈粥樣硬化樣\"改變，致使部分內皮細胞脫離，膠原暴露，加之血流緩慢，易在血管壁上形成血栓[8]。肝硬化脾功能亢進時，與深靜脈血栓形成相關的指標，如D-二聚體、內毒素、黏附物質P-selectin等含量均明顯增高[9]，而與抗凝有關的指標，如組織因子旁路抑制物（TFPI）的含量明顯降低。提示門靜脈內血液呈高度前凝血狀態，為PVT創造另一個有利條件。

1.3肝功能不全肝硬化門脈高壓癥患者體內凝血機制與抗凝機制平衡被打破，抗凝系統中依賴維生素K的 C 蛋白及S蛋白異常與肝硬變患者形成門靜脈系統血栓有關，肝硬化患者此類分子的合成能力下降，血液呈高凝狀態，C蛋白正常功能分析值低于70%，S蛋白低于60%即發生血栓并發癥。肝硬化患者中抗凝血酶III (AT-III)呈不同程度下降[10]，當其活動度低于60%時，即有利于血栓形成。M.A.Zocco等[11]研究表明：MELD（終末期肝病模型）評分≥13分較＜13分的門靜脈高壓患者的AT-III（42.6% vs 63.4%，P＜0.01）及蛋白C（32.1% vs 54.6%，P＜0.01）下降顯著。

1.4脾臟質量N．Kinjo等[1]在研究了70例肝硬化門脈高壓癥脾切除術患者后，發現脾靜脈內徑越大，術后PVT形成概率越大。脾靜脈內徑增大是術后PVT形成的獨立危險因素，同時也證實脾臟質量與脾靜脈內徑呈正相關關系。K.M.Stamou等[7]亦證實脾臟質量大于650g和術后血栓形成呈正相關關系。而脾切除術后，門靜脈血流量減少越明顯，對門靜脈系統的血流動力學影響越大，血流變慢，甚至形成渦流，有利于門靜脈血栓形成。甚至把門靜脈直徑＞11.65mm或脾靜脈直徑＞9.5mm時，作為預測術后PVT形成的危險指標[12]。

1.5手術方式研究表明[1，12，13]，還未發現肝硬化門脈高壓癥脾切除患者不同的手術方式，與術后PVT形成有明確的相關關系。脾切除術后殘留的脾靜脈盲端擴張，血流緩慢，加之術中使用金屬縫扎閉合切割器，對血管內膜造成損失，使血管內壁膠原蛋白顯露，激活凝血系統，利于血栓形成[14]，這種血栓可以延伸至腸系膜上靜脈和門靜脈主干。

1.6其他凝血系統遺傳突變也可導致肝硬化門脈高壓患者術后PVT發生率增加。研究顯示[15]Leiden V因子突變、G20210A因子和C677TNTHFR基因突變在肝硬化PVT組中明顯非肝硬化PVT對照組。亦有報道[16]發現凝血酶激活纖溶抑制物（TAFI）基因突變與PVT形成存在一定關系。

2PVT的治療

PVT的治療主要分為非手術治療、介入治療和手術治療。在病情允許下以抗凝及溶栓為主，結合患者的臨床癥狀及是否有溶栓禁忌癥，再決定具體使用哪種方法治療。

2.1非手術治療對于無明顯癥狀及癥狀較輕者，可給予單純抗凝治療或外周靜脈溶栓結合治療。抗凝初期采用低分子肝素，后期改用華法林口服治療[17]。而溶栓治療為尿激酶30萬U，1~2次/d，每日監測凝血指標，調整用藥劑量，使凝血酶原時間（PT）維持在15~20s，活化部分凝血酶原時間（APTT）在正常上限1.5~2.0倍，國際標準化比值（INR）在2.0~3.0左右。如果血小板計數＞400×109/L，或纖維蛋白原(Fbg)＞4.0g/L，則給予祛聚、降纖及改善循環等輔助治療。

2.2介入治療對于臨床癥狀明顯，但無明確腹膜炎、腸壞死體征、全身溶栓有禁忌癥或溶栓效果不佳的患者可行介入治療。包括:①經股動脈-腸系膜上動脈留置導管溶栓[18]。溶栓藥物經腸系膜上動脈到達腸壁毛細血管網，回流至腸系膜上靜脈、門靜脈，從而到達溶栓目的。如果患者出現門靜脈主干或側支完全閉塞時，藥物不能通過血栓部位，治療效果下降。此方法適合早期的PVT及門靜脈系統未完全閉塞的患者；②經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）[19]。PVT一直被認為是TIPS相對禁忌癥，雖然TIPS出血風險較小，進入門靜脈后可以置管溶栓、機械取栓、球囊擴張，放置支架，更有效地使門靜脈系統通暢，預防再次堵塞，但同時增加了肝性腦病的發生率，因此在臨床上還未得到推廣；③經皮肝穿刺門靜脈置管灌注溶栓藥物結合全身性給藥治療。此種方法避免了反復穿刺帶來的損失，但穿刺出血仍是此方法最大的風險，特別是伴有肝萎縮、腹水的患者。

2.3手術治療對確診或高度懷疑急性門靜脈或腸系膜上靜脈血栓且出現壞死征象的患者，應盡早行外科手術治療。主要有以下方法：①為清除門靜脈血栓可行血栓切除術；②為解除門靜脈梗阻可行門靜脈擴張及支架植入術；③伴有肝功能嚴重損害且有條件者可行肝移植術。若術中發現有腸管壞死的還應切除壞死腸段。

總之，肝硬化門脈高壓癥患者行脾切除術后并發門靜脈系統血栓較為常見，PVT病因復雜，臨床表現多樣且不具特異性，容易被忽視。術后彩色多普勒超聲檢查、CT、MRI、門靜脈造影成像都有利于早期診斷。要提高警惕，爭取早發現，早診斷，及時治療，不要耽誤治療的最佳時機。

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