冠心病患者血漿IL-6及同型半胱氨酸水平與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性

張春艷，王聰霞，李永勤，韓振華，張 巖，宋雅璠，賈 珊，郭 旗，馬維冬(西安交通大學第二附屬醫院心內科，西安 710004;通訊作者，E-mail:wcx622@163．com)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是因冠狀動脈粥樣硬化或痙攣使心肌短暫或持續性缺血、缺氧而引發的一系列臨床綜合征，嚴重危害人類健康。目前認為動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是冠心病的主要病理生理機制，但是AS的發病機制十分復雜。研究表明炎癥反應參與AS的發生、發展，白介素-6(interleukin-6，IL-6)作為炎癥反應的中心調控者，與其信號系統通過各種機制共同促進AS的發生、發展［1-3］。近年研究顯示，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高可能是高血壓患者易于并發腦卒中的最重要危險因素，而Hcy可能通過內皮損傷、氧化應激、炎癥反應等多個途徑參與了AS的發生、發展［4］。但目前關于Hcy與冠狀動脈病變關系的研究較少。本研究通過分析冠心病患者血漿IL-6及Hcy的水平及其與冠狀動脈病變嚴重程度之間的關系，為進一步探討IL-6及Hcy在冠心病發病過程中的機制及防治措施提供了依據。

1 材料與方法

1．1 一般資料

選擇2013-09～2014-09因胸痛就診于我院心內科并行冠脈造影術的患者168例，根據冠脈造影結果分為CHD組和對照組，其中CHD組共128例，平均年齡(60．5 ±11．3)歲，對照組40 例，平均年齡(54．8±9．6)歲。所有研究對象排除標準:左室功能不全(NYHA心功能分級Ⅲ-Ⅳ);心臟瓣膜病;感染性疾病;膠原病;惡性腫瘤;血液系統疾病;進展期腎臟疾病(血肌酐＞220 μmol/L或GFR＜60 ml/min);肝臟疾病(AST及ALT大于2倍上限);自身免疫性疾病;卒中。要求采血前1個月內未服用葉酸類、B族維生素類藥物。

1．2 研究方法

1．2．1 CHD患者分組 ①根據病情緩急分組［5］:急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)組:包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。穩定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)組:指1-3個月內心絞痛發作頻率、持續時間、誘發胸痛的勞力程度、服用硝酸酯類后癥狀緩解的時間保持穩定。

②根據病變血管支數分組:冠脈造影結果由兩個心臟病學專家獨立評估，如果評估結果不一致，則由第三方或更多的有經驗的專家評估決定，依據冠脈造影結果分為單支血管病變組、雙支血管病變組及三支血管病變組。左主干狹窄≥50%則即為雙支血管病變，其余冠脈血管單支狹窄≥50%即為單支血管病變，若同時存在兩支或三支血管狹窄≥50%即為雙支或三支血管病變。

③根據病變狹窄程度分組:依據冠脈造影結果分為狹窄程度＜50%組、50%-74%組、75%-89%組與90%-100%組，均以各支血管最大狹窄程度為準。

1．2．2 標本采集及處理 所有納入研究的患者均于次日清晨空腹狀態下于肘靜脈穿刺取靜脈血4 ml，注入檸檬酸鈉抗凝管，室溫下靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，取上清液置于-80℃恒溫冰箱中保存待統一測定。IL-6應用酶聯免疫吸附法測定，操作過程嚴格按照實際說明書進行。Hcy采用日本奧林巴斯AU2700全自動生化分析儀及其配套同型半胱氨酸試劑盒循環酶法測定，具體操作按照試劑盒的使用說明進行。

1．3 統計學方法

采用SPSS13．0統計學軟件包對收集的數據進行統計學分析，各組計量資料以±s的形式表示，兩樣本之間均數比較應用獨立樣本t檢驗，三樣本之間均數的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t的方法。計數資料以百分率的形式表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗。采用相關分析分析兩個變量之間的相關關系。P＜0．05為差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 基線情況

ACS組患者吸煙史、白細胞計數、膽固醇及低密度脂蛋白水平明顯高于SAP組及對照組(P＜0．05)，而高密度脂蛋白水平低于SAP組及對照組(P＜0．05)。三組之間年齡、性別、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、空腹血糖、BMI差異無顯著性(見表1)。

表1 各組基本資料比較Table 1 Basic information in each group

2．2 各組血漿Hcy及IL-6水平

ACS組和SAP組患者血漿Hcy及IL-6水平顯著高于對照組，且ACS組與SAP組之間差異也具有統計學意義(見表2)。

2．3 按照冠狀動脈病變支數分組比較血漿Hcy及IL-6水平

按照冠狀動脈病變支數進一步分組后顯示，血漿Hcy及IL-6水平三支血管病變組明顯高于單支血管病變組及雙支病變組(P＜0．05);雙支血管病變組血漿IL-6水平高于單支血管病變組(P＜0．05，見表3)。

表2 各組血漿Hcy及IL-6水平比較Table 2 Plasma levels of homocysteine and IL-6 between groups

表3 不同血管病變支數組血漿Hcy及IL-6水平Table 3 Plasma levels of homocysteine and IL-6 in groups of different lesions

2．4 按照臨床類型分層分析血漿Hcy及IL-6水平與病變支數的關系

將ACS組及SAP組患者依據冠狀動脈病變支數進一步分組分析發現，IL-6水平隨著病變支數增多，其血漿水平明顯升高，差異具有統計學意義 (P＜0．05)，ACS組血漿Hcy水平在三支血管病變組較其他組顯著升高(P＜0．05，見表4)。

表4 ACS組和SAP組依據病變血管支數分組后血漿Hcy及IL-6水平Table 4 Plasma levels of homocysteine and IL-6 in patients with different lesions in ACS group and SAP group

2．5 按照冠狀動脈病變狹窄程度分組比較血漿Hcy及IL-6水平

按照冠狀動脈病變狹窄程度進一步分組顯示，各組血漿Hcy水平與狹窄程度＜50%組比較，均具有顯著性差異(P＜0．05)，血漿IL-6水平除狹窄程度76%-90%組與91%-100%組相比較無統計學差異外，其余各組間兩兩比較均具有統計學差異(P＜0．05，見表 5)。

表5 冠心病患者按照冠狀動脈病變狹窄程度不同分組血漿Hcy及IL-6水平Table 5 Plasma levels of homocysteine and IL-6 in patients of coronary heart disease grouping by stenosis of coronary artery

2．6 冠心病組血漿Hcy與IL-6之間的相關性分析

直線相關分析后發現:冠心病組Hcy與IL-6之間呈正相關(r=0．59，P ＜0．01，見圖 1)。

圖1 冠心病組Hcy與IL-6之間的相關性分析Figure 1 The correlation analysis between homocysteine and IL-6 in patients of coronary heart disease

3 討論

隨著生活水平的提高，CHD成為危害人類健康的主要疾病之一，其主要病因為AS使管腔狹窄或阻塞，部分合并冠狀動脈痙攣，致心肌缺血、缺氧。探討冠心病、AS的發病機制、如何預防及治療AS，成為研究的熱點。

IL-6是一種多功能的細胞因子，由單核細胞、內皮細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞及T淋巴細胞分泌，是白介素家族的核心成員。IL-6與其受體系統結合通過復雜的細胞因子網絡廣泛作用于心血管系統、免疫系統、內分泌系統、神經系統等并發揮其強大的促炎作用，目前AS作為一種慢性炎癥性疾病被廣泛接受，而IL-6作為AS發生發展過程的一個重要促炎因子被廣泛研究。本研究結果顯示，ACS組血漿IL-6水平明顯升高，冠脈病變程度愈重，血漿IL-6水平愈高，與既往研究結果一致［1-3］。表明IL-6參與了冠心病發病過程，與冠狀動脈病變嚴重程度相關，進一步證實了IL-6參與了AS的發生、發展過程。

近年來大量醫學研究表明，隨著血液中Hcy水平的升高，發生腦卒中的風險增加［6，7］，其原因與Hcy通過多種機制參與AS的發展有關。而冠心病同樣以AS作為發病機制，也有研究報道了Hcy與其發病的關系。國外一項納入27個研究的薈萃分析顯示［8］，Hcy 每增高 5 μmol/L，冠心病的風險增高 60%(OR=1．6，95%CI 1．3-1．9)。而在一項前瞻性研究中，Hcy僅與30%的冠心病風險增高有關(OR-1．3，95%CI 1．1-1．5)，Hcy 每降低 3 μmol/L，可降低缺血性心臟病風險約16%［9］。本研究結果顯示，ACS組血漿Hcy水平明顯升高，冠脈病變程度愈重，Hcy水平愈高。表明Hcy參與了冠心病的發病過程，與冠狀動脈病變嚴重程度相關。

Hcy可能通過如下機制參與了AS的發展:①Hcy含有巰基(SH)，通過參與氧化應激反應，啟動內皮及脂質過氧化從而損傷血管內皮功能;②Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖導致動脈粥樣硬化;③Hcy能加強低密度脂蛋白膽固醇的自身氧化影響脂質代謝［10］。也有研究表明，Hcy通過活化炎性細胞、刺激單核細胞表達、分泌內皮生長因子，促進AS發展［11］。本研究結果顯示，Hcy與IL-6之間呈正相關(r=0．59，P ＜0．01)，提示 Hcy與 IL-6 可能共同通過炎癥機制參與了AS的發生、發展。

綜上所述，本研究通過分析血漿IL-6及Hcy水平與冠狀動脈病變的關系及兩者之間的相關性，結果提示兩者與CHD病情緩急有關，與冠狀動脈病變程度及范圍有關，為進一步探討AS的發病機制及防治措施提供了思路。

［1］Evelina B，Marcus A，Maria E，et al．Social disruption stress increases IL-6 levels and accelerates atherosclerosis in ApoE-/-mice［J］．Atherosclerosis，2012，221(2):359-365．

［2］Takeda N，Manabe I，Shindo T，et al．Synthetic Retinoid Am80 Reduces Scavenger Receptor Expression and Atherosclerosis in Mice by inhibiting IL-6［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(5):1177-1183．

［3］Petrovay F，Heltai K，Kis Z，et al．Chronic infections and histamine，CRP and IL-6 levels alter pereutaneous tl’a-18 luminal coronary angloplasty［J］．Inflamm Res，2007，56(9):362-367．

［4］Tousoulis D，Kourkouti P，Antoniades C，et al．Impact of folic acid administration in homocysteine levels，inflammation and in atherosclerotic plaque area in apoE deficient mice［J］．Int J Cardiol，2014，177(2):696-697．

［5］ 王吉耀，廖二元，黃從新，等．內科學［M］．北京:人民衛生出版社，2005:282-294．

［6］Zhao D，Liu J，Wang W，et al．Epidemiological transition of stroke in China:twenty-one-year observational study from the Sino-MONICA-Beijing Project［J］．Stroke，2008，39(6):1668-1674．

［7］Towfighi A，Markovic D，Ovbiagele B．Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals:a nationwide study［J］．J Neurol Sci，2010，298(12):153-157．

［8］Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，et al．A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease．Probable benefits of increasing folic acid intakes［J］．JAMA，1995，274(13):1049-1057．

［9］張巖，霍勇．伴同型半胱氨酸升高的高血壓——“H型”高血壓［J］．心血管病學進展，2011，32(1):3-6．

［10］金鑫，尹超，李擁軍．高同型半胱氨酸血癥與心血管事件［J］．心血管病學進展，2010，31(1):109-110．

［11］Veeranna V，Zalawadiya SK，Niraj A，et al．Homocysteine and reclassi cation of cardiovascular disease risk［J］．J Am Coll Cardiol，2011，58(10):1025-1033．