阿米卡星在嚴重燒傷患者水皰液中藥物動力學研究

華 榮，徐宏亮，楊榮華，榮新洲(無錫市錫山人民醫院創傷外科，無錫 400;廣州市第一人民醫院燒傷科;佛山市第一人民醫院燒傷科;通訊作者，E-mail:hzr98095@sohu．com)

嚴重創傷或燒傷后，皮膚的保護屏障遭到破壞，創面的壞死組織或者傷口滲出液為細菌的生長提供了良好的生長環境，故在嚴重創傷或者燒傷患者早期使用抗生素是非常有必要的。筆者先前研究表明，嚴重燒傷患者早期短期使用抗生素后，抗生素能夠在第三間隙積聚，形成有效的抗生素屏障［1-3］。國外很多研究提示:在嚴重燒傷休克期，很多藥物在體內的藥物代謝動力學參數會發生改變［4-8］。目前抗生素在嚴重創傷或者燒傷患者傷口滲出液中的藥物代謝動力學變化研究鮮有報道，本文以阿米卡星為研究對象，通過其在大面積燒傷患者水皰液中的藥物代謝動力學變化，為嚴重創傷或燒傷后早期抗生素的最佳使用時機提供數據支持。

1 材料與方法

1．1 研究對象及分組

選取2008-09～2014-12廣州市第一人民醫院燒傷科大面積燒傷休克期患者32例，均自愿并簽署知情同意書。其中男22例，女10例。入院檢查肝、腎功能基本正常，既往無阿米卡星用藥史。32例患者按受傷的時間分為四組:A組(傷后3 h用藥)、B組(傷后10 h用藥)、C組(傷后20 h用藥)、D組(傷后30 h用藥)，每組8例患者。四組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0．05，見表1)。

表1 四組大面積燒傷休克期患者基本情況的比較Table 1 Demographics of severe burn patients in four groups

1．2 藥品與儀器來源

硫酸阿米卡星注射液由南京金陵制藥廠提供，批號060901，劑量為每支2 ml(200 mg)。TDx免疫分析儀、臺式高速離心機、精密移液器、TDx阿米卡星試劑盒、阿米卡星標準曲線盒和阿米卡星質控盒以及其他相關試劑均為美國Abbott公司生產。

1．3 治療方法

患者入院后按常規作創面處理，每例患者都予以股靜脈穿刺，建立靜脈通道，以第三軍醫大學補液公式［9］積極抗休克治療。四組患者分別于燒傷后3-4，10，20，30 h 靜脈滴注阿米卡星，每例患者在30 min內利用輸液恒速儀勻速靜脈滴注阿米卡星400 mg(溶于100 ml 0．9%氯化鈉溶液中)，以輸液完畢開始計時，每例患者分別于輸液后0．25，0．5，1，2，3，4，5，6，7 h，從燒傷創面(主要是四肢和軀干)使用注射器抽取2 ml左右的水皰液放入10 ml試管中，在臺式高速離心機中以4 000 r/min離心，離心10 min，分離水皰液，所有離心標本分裝后于-80℃深低溫冰箱保存，測定前解凍。測定時用精密移液器取上述水皰液各50 μl加入樣品杯，將樣品杯放入TDx免疫分析儀樣品盤，按操作手冊，儀器自動進行水皰液中阿米卡星濃度測定并將結果貯存于微機，打印輸出結果。

1．4 藥物濃度檢測

阿米卡星標準曲線范圍0-50 μg/ml，最低檢測濃度為0。以阿米卡星標準曲線試劑盒制備標準曲線，對阿米卡星質控試劑盒作方法精確性和準確性測定，結果日內 RSD≤6．32%，日間 RSD≤7．31%，方法回收率為92．76%-100．35%。

1．5 藥物代謝動力學檢測

用DAS3．2．5實用藥物代謝動力學計算程序，處理水皰液藥物濃度數據，求算藥物代謝動力學參數。

1．6 統計學處理

采用SPSS 21．0統計軟件進行統計學處理，Cmax，Tmax，t1/2，AUC0-∞，CLz等計量資料以±s表示，四組之間的兩兩比較均采用單因素方差分析。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 水皰液中阿米卡星藥物濃度變化

A、B組各時相點藥物濃度值均明顯高于C、D組(P＜0．01，見表 2、圖 1)，A 組的藥物濃度在1．25 h達到最高值:Tmax=(1．25 ± 0．46)h，Cmax=(12．73 ±1．65)μg/ml;B 組的藥物濃度在1．75 h達到最高值:Tmax=(1．75 ± 0．46)h，Cmax=(9．70 ±1．20)μg/ml;C組的藥物濃度在 2．13 h達到最高值:Tmax=(2．13 ±0．35)h，Cmax=(5．95 ±0．63)μg/ml;D組的藥物濃度在1．25 h達到最高值:Tmax=(1．25 ±0．46)h，Cmax=(3．37 ±0．25)μg/ml。

2．2 水皰液中阿米卡星藥物代謝動力學指標的變化

用藥結束后，將靜脈滴注阿米卡星后不同時間的水皰液藥物濃度測定結果用DAS3．2．5實用藥物代謝動力學計算程序擬合，結果都以非房室模型為最佳。阿米卡星在水皰液的主要藥物代謝動力學參數見表3。其中A、B組的曲線下面積AUC0-∞明顯高于C、D組(P＜0．01)。而D組中的消除相半衰期 t1/2明顯高于 A、B 組(P ＜0．05)。

表2 四組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物濃度的比較(μg/ml，n=8，±s)Table 2 Amikacin concentration in four groups(μg/ml，n=8，±s)

表2 四組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物濃度的比較(μg/ml，n=8，±s)Table 2 Amikacin concentration in four groups(μg/ml，n=8，±s)

與 C、D 組比較，*P ＜0．01

組別0．25 h 0．5 h 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h A 組 4．55 ±1．40* 8．94 ±1．77* 12．43 ±1．36* 10．73 ±2．82* 8．44 ±1．74* 6．57 ±2．16* 4．89 ±1．62* 3．65 ±1．15* 2．13 ±0．50*B 組 4．75 ±1．35* 6．44 ±1．53* 9．12 ±1．47* 9．46 ±0．97* 7．17 ±0．64* 6．08 ±0．63* 4．43 ±0．88* 3．09 ±0．78* 1．98 ±0．52*C 組 1．36 ±0．28 2．58 ±0．55 4．67 ±0．59 5．88 ±0．80 4．90 ±0．59 3．82 ±0．62 2．88 ±0．46 2．13 ±0．25 1．41 ±0．45 D 組 1．24 ±0．55 1．86 ±0．44 3．27 ±0．40 2．90 ±0．20 2．42 ±0．14 1．92 ±0．13 1．49 ±0．16 1．08 ±0．29 0．87 ±0．28 F 28．848 59．207 124．735 42．157 59．325 28．848 7．043 21．118 19．484 P 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000

圖1 四組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物濃度時間曲線(n=8，±s)Figure 1 Concentration profiles of amikacin in blister fluids after treatment(n=8，±s)

表3 各組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物代謝動力學參數的比較(n=8，±s)Table 3 Pharmacokinetic parameters of amikacin in blister fluid in four groups(n=8，±s)

表3 各組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物代謝動力學參數的比較(n=8，±s)Table 3 Pharmacokinetic parameters of amikacin in blister fluid in four groups(n=8，±s)

t1/2:消除相半衰期，Vz:表觀分布容積，AUC0-∞:曲線下面積，CLz:清除率，Tmax:藥物濃度最高值的到達時間;與C組比較，*P ＜0．01;與 D 組比較，#P ＜0．05，##P ＜0．01

組別 AUC0-∞(mg·h/L) t1/2(h) Tmax(h) Vz(L) CLz(L/h)A 組 55．84 ±13．16*## 1．93 ±0．50# 1．25 ±0．46* 20．53 ±6．49*## 7．44 ±1．36*##0．000 ＜0．05 0．000 ＜0．01 ＜0．01 B 組 46．73 ±7．15*## 1．72 ±0．24# 1．75 ±0．46 21．43 ±2．44*## 8．73 ±1．27*##C 組 30．97 ±3．21 2．49 ±0．76 2．13 ±0．35 46．15 ±12．89 13．06 ±1．60 D 組 18．07 ±3．86 3．05 ±1．34 1．25 ±0．46* 93．97 ±20．99 22．97 ±4．55 F 35．953 4．243 7．543 57．898 59．403 P

3 討論

嚴重感染是影響大面積燒傷患者救治成功率的主要原因之一，因此傷后抗感染的治療措施歷來為燒傷醫務人員所重視，特別強調早期預防，包括“早期短程”、“重錘猛擊”、“降階梯”等方案，也收到良好的臨床效果，但這些措施此前缺乏一個系統的、動態的藥物代謝動力學數據結果予以支持，尤其在“早期”用藥的時間界定方面更是模糊不清。

創面是細菌入侵的重要途徑，防止或減輕創面感染、減少毒素吸收是預防全身性感染的關鍵環節，合理使用抗生素是防止創面感染發生和加重的有效手段。那么，抗生素應用后局部創面的匯集情況、維持的時間等都是臨床醫師所關心的問題。從本次實驗中得出的數據中可以看到:燒傷后3-4 h用藥(A組)，患者用藥后1．25 h即能使燒傷創面滲出液中的藥物濃度達到最高值(12．73 ±1．65)μg/ml，燒傷后10 h用藥(B組)患者在用藥后1．75 h創面滲出液中的藥物濃度達到最高(9．70±1．20)μg/ml，從燒傷后20 h(C組)和燒傷后30 h(D組)中發現，盡管兩組分別在2．13，1．25 h達到高峰，但峰值卻顯著降低:分別是(5．95 ±0．63)μg/ml和(3．37 ±0．25)μg/ml，明顯低于相同時相的A組和B組，且以后各個時相段創面滲出液中阿米卡星的藥物濃度均明顯低于A組和B組。

目前燒傷病房最主要的致病菌是綠膿桿菌，阿米卡星的最低半數抑菌濃度為 4．2 μg/ml［2］，通過以上的數據我們可以觀察到，從0．25-5 h這段時間中，A、B 組中的藥物濃度均高于 4．2 μg/ml，能夠達到較好的抑菌效果，反觀在C組中的藥物濃度則大多低于此濃度，而D組中藥物濃度在各個時相均低于此濃度，這說明在C、D組中的藥物濃度不能起到很好抑菌作用。

曲線下面積(AUC)是指機體給藥后，以水皰液藥物濃度為縱坐標，時間為橫坐標，繪出的曲線為水皰液藥物濃度-時間曲線，坐標軸與水皰液藥物濃度-時間曲線之間所圍成的面積為即為AUC，對于同一種藥物，它可以用來比較到達創面的總藥量，本次實驗的結果表明，A組和 B組的曲線下面積(AUC)明顯高于C、D組，故筆者認為越早使用阿米卡星，到達燒傷創面的總藥量就越高。

另外，筆者在本研究中還注意到一個現象:與A、B組相比，阿米卡星在D組水皰液中的消除半衰期明顯延長。傷后超過20 h給藥，雖然阿米卡星在水皰液的濃度較低，但它的消除半衰期明顯延長。因而提示對那些較晚入院的嚴重燒傷患者要想在創面局部形成一個理想的抗生素濃度，可以通過適當加大抗生素的劑量來實現，在以后的研究中，筆者會重點關注。

總之，嚴重燒傷患者在休克期阿米卡星的使用過程中，使用越早，到達創面藥物濃度和藥物總量就越高，越有利于在創周形成有效的抗生素屏障，從而降低燒傷創面侵襲性感染的機會。

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