他克莫司轉換為環孢素對腎移植術后新發糖尿病的影響

張蓬杰，張志明，杜 鵬，段 斌，陳 瑞，丁 通(陜西省人民醫院腎移植科，西安 70068;西安市中心醫院檢驗科;通訊作者，E-mail:3495498@63．com)

腎移植后新發糖尿病(new-onset diabetes after kidney transplantation NODAT)是指移植前無糖尿病的患者在腎移植后出現持續性高血糖，并達到糖尿病的診斷標準，即空腹血糖≥7．0 mmol/L或伴有糖尿病癥狀，隨機血糖≥11．1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗檢查，2 h 血糖≥11．1 mmol/L［1］。腎移植后糖尿病是器官移植的一種嚴重且常見并發癥，是一種繼發性疾病，可增加移植術后患者心血管疾病的發病率和致死率［2］，誘發急、慢性排斥反應，進而增加慢性移植物功能損害及喪失功能的風險，降低患者的生存率［3，4］。研究發現腎移植后糖尿病的發生與多種因素有關，比如年齡、種族、體質量指數、遺傳背景、腎移植前的血糖水平以及其他器官的功能狀態等［5，6］，其中主要風險因素仍然是免疫抑制劑的應用，尤其是大劑量糖皮質激素和鈣神經抑制劑的應用［7］。目前絕大多數的報道認為他克莫司比環孢素A更易引起糖代謝異常，造成這一差別的原因可能由于他克莫司抑制胰島素分泌的程度較環孢素A大。因此，有學者建議將他克莫司轉換為環孢素，既有利于糖代謝異常的控制，又防止了急、慢性排斥反應的發生［8］。本文回顧性分析我院2008-06～2014-06規律隨訪的221例以他克莫司為基礎免疫抑制劑方案的腎移植術后患者，51例診斷NODAT，按治療方案將51例患者分為環孢素轉換組、他克莫司藥物減量組及口服降糖藥物組并規律隨訪3年。比較1年內3組患者血糖的變化情況和3年內腎功改變情況以及人/腎存活率，以評估環孢素轉換治療人群NODAT的安全性及療效。

1 資料與方法

1．1 一般資料

新發糖尿病的診斷標準:移植前無糖尿病的患者在移植后出現持續性高血糖，并達到世界衛生組織關于糖尿病的診斷標準［9］，即空腹血糖≥7 mmol/L;或存在糖尿病癥狀，且隨機血糖≥11．1 mmol/L;或口服葡糖糖耐量試驗檢查2 h血糖≥11．1 mmol/L;如果沒有明確的高血糖病史卻出現急性糖代謝失調者，應擇日復查以明確診斷。

納入標準:①首次同種異體腎移植;②移植后口服以他克莫司為基礎的免疫抑制方案:他克莫司+嗎替麥考酚酯(MMF)+潑尼松;③移植腎功能正常、穩定，血肌酐＜120 μmol/L;④移植后發生新發糖尿病，符合診斷標準;⑤年齡＞18歲;⑥腎移植時間超過3個月，少于1年。

排除標準:①患者術前3月內有包括空腹及隨機血糖、糖耐量異常、糖化血紅蛋白異常在內任何一項異常;②移植前有糖尿病史;③腎移植后發生嚴重感染;④移植后發生腎功能延遲恢復;⑤隨訪依從性差。

我院2008-06～2014-06間規律隨訪的同種異體腎移植術患者221例(尸體腎移植106例，活體腎移植115例)，均采用標準劑量他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松進行免疫抑制治療。按納入標準有51例診斷為NODAT，基本資料包括年齡、性別、體質量指數、丙肝感染、潑尼松劑量、空腹血糖、糖化血紅蛋白、控制血糖方案。供受者的ABO血型相合，移植前群體反應性抗體(PRA)和淋巴細胞毒交叉配型試驗(CDC)均＜10%。51例患者按治療方案不同分為三組:環孢素轉換組(A組)23例、他克莫司減量組(B組)17例及口服降糖藥物組(C組)11例，治療方案符合倫理學研究要求且患者知情同意。三組患者基線資料差異無統計學意義(見表1)，具有可比性。

表1 腎移植后新發糖尿病患者不同治療方案的三組患者基線資料Table 1 Baseline data of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups

A組行他克莫司轉換為環孢素的方案:即停用他克莫司，改成環孢素，根據體質量不同，起始4-5 mg/kg，環孢素物濃度檢測在轉換后第5天，并維持環孢素濃度在100-150 ng/ml;B組行標準他克莫司減量20%的方案:即他克莫司藥物濃度維持在5-10 ng/ml;C組患者免疫抑制劑方案不變，根據對降糖藥物(雙胍類、磺脲類)的敏感性，行口服降糖藥物治療。三組嗎替麥考酚酯用量及皮質激素劑量相同。入組的患者均輔助飲食治療和運動療法，當餐后血糖超過14．0 mmol/L時，均餐前皮下注射短效胰島素治療。

1．2 觀察項目及指標

所有NODAT患者術前血糖、轉換時血糖及轉換后2，4，8，12月時的血糖血糖狀況(包括空腹血糖、糖化血紅蛋白HbA1c)，胰島素用量，同時監測患者體質量、體質量指數、血壓等。觀察3年內患者血清肌酐、尿素氮、胱抑素-C、免疫抑制劑用量及濃度范圍、急性排斥反應發生率、感染發生率、人/腎存活率等直至隨訪終點。

1．3 統計學方法

應用統計軟件SPSS13．0對所有數據進行分析，各相關參數以±s表示。兩組間均數比較采用t檢驗，多組間均數比較應用單因素方差分析，率的比較應用卡方檢驗，所有數據進行方差齊性檢驗及正態性分布檢驗，非正態分布的數據應用非參數U檢驗。以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 臨床資料

221例以他克莫司為基礎的免疫方案患者中，有51例診斷為NODAT，發生率為23%，51例診斷NODAT 的時間為術后(8．0±4．2)月。

2．2 不同方法治療后NODAT患者血糖、糖化血紅蛋白變化及胰島素應用情況

51例NODAT患者中A組23例、B組17例和C組11例，患者血糖平均為(13．35±1．59)mmol/L，糖化血紅蛋白平均為(7．1±1．3)%，三組間差異無顯著性(P＞0．05)。經輔助治療4月后，A、B、C組患者空腹血糖分別平均下降至 (7．45±2．45)mmol/L，(8．05 ± 2．44)mmol/L 和 (9．10 ± 3．89)mmol/L;治療8個月后，A、B、C三組糖化血紅蛋白分別平均下降至(6．1 ±1．3)%，(6．5 ±2．1)% 和(7．0±2．4)%。12月后，A組和B組的患者空腹血糖和糖化血紅蛋白均降至理想范圍(見表2，3)，但B組患者日均胰島素用量明顯要多于A組患者(P＜0．05，見表4)。C組患者在改善生活方式的同時，需要接受降糖藥物治療的患者例數逐漸增多，降糖藥物劑量逐漸增加;12個月后，C組所有患者(11例)均需接受胰島素治療，而且空腹血糖及糖化血紅蛋白控制情況均不如A組和B組(P＜0．05)。

表2 腎移植后新發糖尿病不同治療方案三組患者的空腹血糖變化(±s，mmol/L)Table 2 Fasting blood glucose level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups of different treatment protocols(±s，mmol/L)

表2 腎移植后新發糖尿病不同治療方案三組患者的空腹血糖變化(±s，mmol/L)Table 2 Fasting blood glucose level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups of different treatment protocols(±s，mmol/L)

與 C 組比較，#P ＜0．05

組別 n 轉換環孢素時(開始) 2月 4月 8月 12月環孢素轉換組(A 組) 23 10．46 ±1．79 9．04 ±1．84 7．45 ±2．45 7．25 ±2．15 6．51 ±2．41#9 8．50 ±2．90他克莫司減量組(B 組) 17 10．12 ±1．55 9．20 ±2．68 8．05 ±2．44 7．45 ±2．44 6．55 ±2．25#口服降糖藥物組(C 組) 11 11．00 ±1．77 10．24 ±2．13 9．10 ±3．89 9．20 ±3．5

表3 腎移植后新發糖尿病患者不同治療方案三組患者的糖化血紅蛋白變化(±s，%)Table 3 Changes of glycosylated hemoglobin level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups(±s，%)

表3 腎移植后新發糖尿病患者不同治療方案三組患者的糖化血紅蛋白變化(±s，%)Table 3 Changes of glycosylated hemoglobin level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups(±s，%)

與 C 組比較，#P ＜0．05

組別 n 轉換環孢素時(開始) 2月 4月 8月 12月環孢素轉換組(A 組) 23 7．1 ±1．2 6．6 ±1．5 6．2 ±2．4 6．1 ±1．3 6．0 ±1．5#11 7．0 ±2．1 7．0 ±2．2 7．1 ±1．9 7．0 ±2．4 7．0 ±2．3他克莫司減量組(B 組) 17 7．2 ±2．1 7．1 ±2．4 6．9 ±1．8 6．5 ±2．1 6．2 ±2．0#口服降糖藥物組(C組)

表4 不同治療方案隨訪12月后3組患者胰島素需求量變化(IU/d，±s)Table 4 Changes of insulin requirement in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in the three groups(IU/d，±s)

表4 不同治療方案隨訪12月后3組患者胰島素需求量變化(IU/d，±s)Table 4 Changes of insulin requirement in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in the three groups(IU/d，±s)

與B組比較，*P＜0．05

組別 n 轉換環孢素時(開始) 2月 4月 8月 12月環孢素轉換組(A組) 23 26±7 18±5 12±4 8±3 4±4*他克莫司減量組(B組) 17 24±6 20±4 16±8 16±4 15±4口服降糖藥物組(C組)11 28±5 24±6 22±9 26±44 24±3

2．3 腎功能變化情況及人/腎生存生存率分析

2．3．1 腎功能變化情況 環孢素轉換組相對于他克莫司減量組，腎功能無明顯改變。環孢素轉換組和他克莫司減量組3年后肌酐及胱抑素C與轉換時變化不明顯(P＞0．05);C組患者3年后肌酐及胱抑素均明顯上升(P＜0．05，見表5)，與A組比較有統計學差異。

表5 腎移植后新發糖尿病患者不同方案三組間血肌酐、胱抑素－C變化比較(±s)Table 5The serum creatinine，cystatin-C in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation(±s)

表5 腎移植后新發糖尿病患者不同方案三組間血肌酐、胱抑素－C變化比較(±s)Table 5The serum creatinine，cystatin-C in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation(±s)

與 C 組比較，#P ＜0．05;與開始時比較，*P ＜0．05

指標 組別 轉換為環孢素(開始)6月 1年 2年 3年血清肌酐(μmol/L) 環孢素轉換組 102±37 108±25 110±27 115±20 121±29#他克莫司減量組 100±24 108±17 98±19 105±21 103±15口服降糖藥物組 107±25 110±37 100±29 121±21 132±27*胱抑素 -C(mg/L) 環孢素轉換組 1．54 ±0．51 1．56±0．42 1．70 ±0．39 1．74±0．61 1．71±0．41#他克莫司減量組 1．51 ±0．55 1．74 ±0．61 1．48 ±0．31 1．38 ±0．49 1．44 ±0．39口服降糖藥物組 1．56 ±0．42 1．59 ±0．41 1．50 ±0．36 1．60 ±0．60 1．84 ±0．51*

2．3．2 生存分析 入組的所有患者及移植腎的3年生存率分別是96．0%和90．1%。A組患者3年生存率人/腎分別是100%和95．6%，與B組患者人/腎生存率(100%和94．1%)無顯著性差異(P ＞0．05)，而C組患者3年生存率分別是81．8%和72．7%，明顯低于A組和B組(P＜0．05，見表6)。

表6 腎移植后新發糖尿病患者采用不同治療方案隨訪3年的人/腎存活率 例(%)Table 6 The survival rate of patients and renal graft after followed up for three years in patients with newonset diabetes mellitus after transplantation cases(%)

3 討論

腎移植后新發糖尿病是腎移植術后常見的并發癥之一，是患者移植后發生心腦血管疾病的高危因素，可造成移植腎功能下降甚至喪失功能，直接影響患者的長期存活率。美國USRDS數據也表明，新發糖尿病是移植腎衰竭和受者死亡率增高的獨立危險因素［10］。腎移植術后糖尿病的誘發因素和發病機制較為復雜，大量分子生物學方面研究顯示［11］，糖尿病與HLA抗原中的某些基因密切相關，具有糖尿病HLA易感基因者與具有保護性基因者之間的糖尿病發病率有明顯差異，腎移植術后所用藥物可使具有易感基因患者的糖尿病發病率升高。他克莫司及環孢素均為鈣調磷酸酶抑制劑，主要用于預防實體器官移植手術后的排斥反應。美國腎臟病數據庫(USRD)的數據顯示，移植2年后，使用他克莫司的患者中新發糖尿病的發病率為30%，而使用環孢素A的僅18%發生新發糖尿病［7］。另有隨機對照試驗顯示腎移植后6個月，新發糖尿病的發生率在應用環孢素 A 組為 8．9%，他克莫司組為 16．8%［12］。所以，部分學者建議將他克莫司轉換為環孢素。許曉婷等［8］做了單中心回顧性分析發現是安全而有效的，而且轉換組中有51．3%的新發糖尿病顯著改善了糖代謝異常，停用降糖藥物，達到臨床治愈。

我院6年中規律隨訪的以他克莫司為基礎免疫抑制劑的221例腎移植術后患者，其中51例在移植后8月左右診斷為移植術后新發糖尿病，發病率23%，與既往他克莫司致糖尿病的報道基本一致。我們將符合移植術后新發糖尿病的患者按治療方案不同分為三組，經三種不同的方法治療后觀察治療后反應，結果顯示:經治療4月后，A、B、C三組患者空腹血糖明顯下降;治療8個月后，A、B、C三組糖化血紅蛋白明顯改善，雖然B組空腹血糖和糖化血紅蛋白下降與A組相似，但12月后B組日均胰島素用量較A組卻明顯增加。這說明:移植后糖尿病患者三種不同治療方法對于血糖的控制效果良好，尤其在糖尿病早期停用他克莫司換用環孢素后血糖控制更為理想，他克莫司對血糖的影響較環孢素明顯且可逆;對于他克莫司減量患者，雖然空腹血糖及糖化血紅蛋白較前下降，但后期需要胰島素劑量明顯增加，說明他克莫司致糖尿病因素并未完全祛除，故不如環孢素組血糖代謝改善明顯。而C組患者在改善生活方式的同時，需要接受降糖藥物治療的患者例數逐漸增多，降糖藥物劑量逐漸增加，12個月后所有患者均需接受胰島素治療，而且空腹血糖及糖化血紅蛋白控制情況均不如A組和B組。說明他克莫司致糖尿病影響明顯且呈劑量依賴性，與其他文獻報道一致，于立新等［13］指出，他克莫司的胰島毒性與其血藥濃度呈正相關，采用小劑量低谷值的他克莫司時，對終末期糖尿病腎病腎移植患者安全且效果好。其他文獻推薦［14］:腎移植術后患者第1個月FK506全血谷值濃度為10-12 ng/ml時，PTDM發病率明顯低;術后6月他可莫司谷值濃度應維持在5-10 μg/L，且毒副作用的發生率隨著血藥濃度的增加而增加。

另外，為進一步了解三種治療方法對腎功的影響，我們規律隨訪三組患者3年，分別觀察患者血清肌酐、胱抑素-C及人/腎存活率的變化，依據觀察結果可見:A組患者環孢素轉換后血糖代謝改善，腎功穩定，人/腎存活率與B組無差異，說明環孢素轉換后對于移植術后糖尿病患者安全且有效。環孢素的使用是免疫抑制劑在實體器官移植中的里程碑［15］，它明顯地改善了移植腎的存活時間，使移植受者受益，雖然環孢素的肝、腎毒性存在，但適時監測濃度，觀察肝腎功能變化，及時地調整劑量后許多副作用可以避免。而未更換環孢素的C組患者中，3年后血清肌酐及胱抑素-C均明顯升高，且人/腎存活率低于A組和B組，說明血糖異常對于移植物功能和生存率的影響隨著時間的推移逐漸體現，這與其他文獻報道一致，美國腎臟病數據庫(USRD)報告了4 105例腎移植后3年內發生新發糖尿病的患者，他們發現新發糖尿病早期，平均中位時間1．8年就可以出現糖尿病并發癥［7］。

移植后糖尿病已經被公認為是影響移植物和患者長期生存的第二大因素，僅次于急、慢性排斥反應。術前應常規行口服葡糖糖耐量試驗檢查以更好了解患者的糖代謝狀況，減少可逆的高危因素，為患者制定適當的免疫抑制方案，降低術后新發糖尿病發病率，減輕糖代謝對移植物的影響是預防的關鍵。而對于發病后的治療，根據改善全球腎臟病預后指南及國內外文獻，傳統的降糖治療策略往往對藥物引起的NODAT效果不佳［16］。調整抗排斥藥物方案成為首選，其中CNI藥物減量是常見的選擇方案之一，但是CNI藥物減量可增加發生急慢性排斥反應的風險，且排斥反應一旦發生很大程度上會損傷移植物，從而降低人/腎生存率。他克莫司對糖代謝的影響大于環孢素A，移植后如發生糖尿病時，最好采用低劑量或改換為環孢素A。另外部分文獻報道將他克莫司更換為西羅莫司治療移植術后糖尿病［21］，但據我們的觀察，西羅莫司的應用后的主要并發癥是高脂血癥和尿蛋白量增加，長期的血脂異常會加重尿蛋白，尿蛋白會直接造成移植腎損傷。而他克莫司轉換為環孢素A對改善新發糖尿病不僅是有效的，而且是安全的。但轉換后5年甚至10年患者的腎功能變化及人/腎存活率有無差異，則需要更大樣本量、更長時間的隨訪和觀察。

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