2型糖尿病合并骨質疏松癥患者血管鈣化的相關因素分析

鄭淑君，張 娟，李奇全，于獻澤(太鋼總醫院內分泌科，太原 030003;太鋼總醫院內科門診;通訊作者，E-mail:shujun666@6．com)

糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DO)是糖尿病在骨骼系統的重要并發癥之一。隨著世界人口老齡化趨勢，糖尿病發病率逐年增加，DO的患病率也有明顯增多的趨勢。本研究針對DO人群，測定胸部正位片、頸部血管彩超、踝肱指數(ABI)評價動脈鈣化情況，同時測定該人群的骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原C端肽(CTX)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和同型半胱氨酸(Hcy)，評價骨質疏松癥(osteoporosis，OP)基礎治療人群鈣化率是否高于未治療人群，探討這些指標與該人群血管鈣化的關系。

1 資料與方法

1．1 病例選擇

選擇2012-01～2015-01山西醫科大學附屬太鋼總醫院2型糖尿病合并原發性OP住院患者96例，男44例，女52例，年齡(66．9 ±9．2)歲;2 型糖尿病無 OP患者100例，男55例，女45例，年齡(65．8 ±7．8)歲。兩組間年齡、性別、體重、病程、糖化血紅蛋白差異無統計學意義(P＞0．05，見表1)。

表1 2型糖尿病合并骨質疏松患者一般情況分析(±s)

表1 2型糖尿病合并骨質疏松患者一般情況分析(±s)

組別 年齡(歲) 性別(F/M) 病程(年) 糖化血紅蛋白(%)67．1 ±10．7 20/16 9．3 ±2．4 7．5 ±0．8非鈣化組 65．8 ±12．4 32/28 9．0 ±3．0 8．0 ±0．9 P鈣化組0．056 0．061 0．066 0．054

1．2 方法

1．2．1 患者分組 按2型糖尿病有無OP分為兩組:2型糖尿病合并原發性OP組與2型糖尿病無OP組。DO患者96例，2型糖尿病診斷均符合1999年WHO的糖尿病診斷及分型標準。判斷OP的標準參照1994年WHO的診斷標準，即受試者骨密度(BMD)降低程度等于和大于同性別、同種族正常成人的BMD峰值2．5個標準差(T≤-2．5)。2型糖尿病無OP患者100例，不包括平時服用鈣劑人群。DO按是否存在動脈鈣化分為兩組:鈣化組40例和非鈣化組56例。DO按是否予骨質疏松基礎治療分為兩組:治療組46例，該組患者均服用骨化三醇每日0．25 μg，碳酸鈣 D 片每日600 mg(2011年中國原發性骨質疏松癥診治指南推薦量)，不包括應用二磷酸鹽類治療患者，期間每3月監測血鈣、血磷1次，如有高鈣血癥需減量或停用，停用后不能入組;非治療組50例。

另外排除有以下疾病的患者:有影響骨代謝的內分泌疾病(性腺、腎上腺、甲狀腺及甲狀旁腺疾病等)，其他代謝性骨病(如骨軟化癥和成骨不良)，類風濕性關節炎等免疫性疾病，影響鈣及維生素D吸收及調節的消化道和腎臟疾病，合并腫瘤、血液、結締組織病，長期服用糖皮質激素和其他影響骨代謝藥物。有心、腎、肝功能不全者，急性腦血管意外及長期臥床者。

1．2．2 指標測定 骨密度測定:采用雙能X線吸收法測骨密度，對腰椎L1-L4和股骨頸進行測量，其中精度誤差百分變異系數 LS為0．9%，股骨頸為1．2%。除外繼發因素明確原發性OP患者符合入選要求者入骨質疏松組，無OP患者符合入選要求者入非骨質疏松組。

血管鈣化判定:通過西門子Vx Plus行胸部正位片;兩組患者通過應用西門子2000彩色多普勒系統和9．0 MHz探頭探測頸部動脈，鈣化斑塊判斷標準:與血管外膜相比強回聲并伴有聲影;通過ES-100V3雙向多普勒血流儀測定ABI，2003年美國糖尿病協會指出糖尿病患者ABI＞1．3則提示動脈鈣化［1］。三種方法反映不同部位:胸主動脈、頸動脈、足背及脛后動脈，有其一支持鈣化即認為有血管鈣化。

骨轉換生化標志物及hs-CRP，Hcy測定:取患者清晨空腹靜脈血6 ml，置于含2%EDTA-Na2100 μl試管中;3 000 r/min離心10 min;分離血清置于-70℃冰箱保存待檢。采用 cobas 6000(德國羅氏)E601模塊及原裝配套試劑電化學發光法全自動免疫分析BGP、CTX及維生素D;用鄰甲酚酞絡合劑直接比色法測定血鈣，血磷;免疫比濁法測定hs-CRP，采用循環酶法測定Hcy。

1．3 統計學處理

2 結果

2．1 DO患者血管鈣化組和非鈣化組骨質疏松程度比較

鈣化組骨密度T值(-3．2±0．6)，非鈣化組骨密度T值(-2．6±0．4)，差異有統計學意義(P=0．043)。

2．2 T2DM合并OP組與非OP組患者血管鈣化率比較

OP組鈣化40例，非鈣化56例;非OP組鈣化28例，非鈣化72例，兩組間血管鈣化率比較差異有統計學意義(χ2=4．037 6，P=0．044 5)。

2．3 OP治療組和非治療組血管鈣化率比較

OP治療組鈣化40例，非鈣化56例;非治療組鈣化28例，非鈣化72例，兩組間鈣化率差異無統計學意義(χ2=0．278 3，P=0．597 0)。

2．4 DO患者血管鈣化與相關指標分析

OP鈣化組CTX高于非鈣化組，BGP低于非鈣化組，差異有統計學意義(P＜0．01);血鈣在OP鈣化組高于非鈣化組，但差異無統計學意義(P＞0．05)，兩組間維生素D和血磷差異無統計學意義(P＞0．05);OP鈣化組hs-CRP和Hcy高于非鈣化組，差異有統計學意義(P＜0．01，見表2)。

表2 2型糖尿病骨質疏松患者血管鈣化與相關指標分析(±s)

表2 2型糖尿病骨質疏松患者血管鈣化與相關指標分析(±s)

CTX(pg/ml)BGP(ng/ml) 鈣(mmol/L) 磷(mmol/L) 維生素D(mmol/L)超敏CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)鈣化組 470．5 ±18．5 15．3 ±2．1 2．16 ±0．9 2．02 ±0．7 4．6 ±0．8 5．32 ±0．5 20．0 ±2．1非鈣化組 350．4 ±13．6 28．2 ±2．5 2．09 ±0．7 2．14 ±0．5 4．7 ±0．9 3．41 ±0．3 16．0 ±2．0 t 36．505 8 27．108 4 0．425 4 1．094 7 0．548 9 23．425 9 9．896 6 P 0．000 1 0．000 1 0．671 5 0．275 7 0．584 4 0．000 1 0．000 1

3 討論

OP是一種以骨量減少、骨的微結構退化、骨強度減低、脆性增加、骨折發生率增高為特征的系統性骨骼疾病。原發性OP是除外繼發于其他影響骨代謝的疾病后診斷的，不包括T2DM。流行病學調查顯示，DO 的發病率高達 52．1%［2］。李小鳳等［3］研究發現，T2DM患者會由于各種危險因素導致OP的發生。其可能原因是:T2DM長期高血糖引發滲透性利尿，使鈣、磷排泄增加而影響骨吸收，同時胰島素缺乏導致骨基質合成、轉換等下降;另外，隨著T2DM病程延長，其并發癥也會對骨吸收產生不良影響。

血管壁上鈣過量沉積稱為血管鈣化。血管鈣化是動脈硬化的一種，是動脈粥樣硬化、糖尿病、腎病、衰老、高血壓等多種疾病的病理生理基礎，是心血管疾病的主要危險因子。主要表現為血管壁僵硬性增加，順應性降低，易導致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，引發血栓形成、斑塊破裂，是心腦血管疾病高發病率和高死亡率的重要因素之一［4］。本研究通過胸片正位片及進行糖尿病并發癥篩查的頸部血管彩超、下肢多普勒血流儀綜合評價不同部位鈣化，可提高診斷的敏感性，但與鈣化程度及技術人員技術有關。這三種方法均有價格低廉、較少放射性暴露優點，對于鈣化評價最可靠的是電子束 CT(EBCT)和多層螺旋CT(MDCT)，但由于價格昂貴、設備缺乏、電離的暴露等不適合在臨床中廣泛應用。

本研究結果示:DO患者血管鈣化組較非鈣化組骨質疏松程度較重。既往有研究證明:OP與血管鈣化之間存在密切的聯系，推測血管鈣化與骨代謝異常有共同機制。本研究證明DO治療組較非治療組鈣化率無增高，因維生素D對代謝的影響是雙向的，生理濃度則提高成骨細胞活性，病理濃度則提高破骨細胞活性，維生素D使用不當，可能會造成鈣化;適宜的維生素D水平可以抑制血管鈣化［5］。本研究人群患者應用補鈣及補充維生素D劑量均為低臨床劑量，故相對血管鈣化高發的尿毒癥人群的大劑量使用(大劑量沖擊療法基礎起始劑量每次1-2 μg，1周2次)，普通OP治療量的鈣劑及維生素D對血管鈣化無促進作用。

本研究表明hs-CRP，Hcy與動脈鈣化呈顯著相關。這與陳觀生等［6］、何朝生等［7］的研究證明得出的冠狀動脈鈣化及心腦血管事件與hs-CRP等炎性因子因素密切相關的結論相符合，從而進一步證明機體微炎癥狀態在血管鈣化發展中的作用［7］。Krivosikov等［8］通過對體外細胞培養發現，隨著Hcy表達的增加，反映破骨細胞活性的CTX活性亦隨之增強，提示促進骨吸收可能是Hcy誘發OP發生、發展的機制之一。骨鈣素又稱骨鈣蛋白(BGP)，是反映骨形成的生化指標，是成骨細胞晚期分化的標志分子，成骨細胞產生BGP降低，對軟骨及膠原組織的異常鈣化抑制，故有致骨質疏松作用，同時在血管的管壁細胞形成鈣結節［9］。故本研究證明DO鈣化組較非鈣化組BGP降低、CTX偏高，hs-CRP和Hcy偏高與既往研究一致。

近年血管鈣化的細胞分子機制研究結果表明，血管的管壁細胞包括管周細胞、成纖維細胞、內皮細胞、肥大細胞、吞噬細胞、尤其是血管平滑肌細胞(VSMCs)在誘導條件下(炎癥因子、轉化生長因子、25-羥化膽固醇等)均可轉變為具有合成和分泌功能的成骨細胞樣表型，能合成和分泌多種骨形成蛋白如堿性磷酸酶、骨形態發生蛋白、骨橋蛋白(OPN)、骨連接素和骨鈣蛋白(BGP)等，在細胞外基質或胞質中形成鈣結節［10］。故hs-CRP可促進血管鈣化。

DO和血管鈣化都是致殘、致死的重要因素，二者互為因果，互相促進。骨質疏松基礎治療不增加血管鈣化風險，積極治療骨質疏松，臨床中應注意糖尿病人群應注意OP及血管鈣化的篩查。血清BGP測定降低，CTX升高;hs-CRP，Hcy升高，對該人群血管鈣化風險評估有指導作用。

［1］American Diabetes Association．Peripheral arterial disease in people with diabetes［J］．Diabetes Care，2003，26(12):3333-3341．

［2］Ito T，Schaffer SW，Azuma J．The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complications［J］．Amino Acids，2012，42(5):1529-1539

［3］李小鳳，施秉銀，龐雅玲，等．2型糖尿病并發骨質疏松的相關危險因素分析［J］．西安交通大學學報(醫學版)，2010，31(2):197-199．

［4］李桂英，呂波，邸彬，等．2型糖尿病骨質疏松的發病率及其相關因素分析［J］．中國骨質疏松雜志，2009，15(8):568-571．

［5］Kveiborg M，Rattan SI，Clark BF，et al．Treatment with 1．25-dihydroxyvitamin D3 reduces impairment of human osteoblast functions during cellular aging in culture［J］．Cell Physiol，2001，186(10):128-133．

［6］陳觀生，欣洲，鄭磊，等．尿毒癥透析患者冠狀動脈鈣化的相關因素分析［J］．海南醫學，2006，17(10):5-7．

［7］何朝生，史偉，梁馨苓，等．尿毒癥患者微炎癥狀況與心血管事件的相關性研究［J］．中華血液凈化，2010，7(5):256-259．

［8］Krivosikov Z，Krajeov-kudlckov M，Spustov V，et al．The association between high plasma homocysteine Levels and lower bone mineral density in slovak women:the impart of vegetarian diet［J］．Eur J Nutr，2010，49(2):147-153．

［9］齊永芬．重視對血管鈣化的基礎研究［J］．中華老年心腦血管病雜志，2004，6(5):358-360．

［10］Chen NX，Moe SM．Arterial calcification diabetes［J］．Curr Diabin Rep，2003，3(6):28-32．