D-二聚體測定評估慢性心力衰竭患者血栓風險的臨床價值

艾 靜，張連祥

(天津胸科醫院檢驗科，天津300111)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是臨床常見的危重癥，多發生于各類型心臟疾病患者中。由于在疾病發展過程中患者動、靜脈血栓發生率和死亡率較高，因此近年來對CHF患者進行抗凝治療以預防血栓發生日益為臨床所重視[1]。CHF患者血漿中多種血栓標志物的水平明顯異常且隨病情發展而持續變化。最新的研究也提示CHF病程中的高凝狀態形成與其預后密切相關[2-3]。我們通過測定 CHF患者血漿 D-二聚體水平，研究其在不同病情時的變化特征及與患者各項病理因素間的關聯性，探討該指標對CHF患者血栓風險評估的價值。

材料和方法

一、研究對象

選擇天津市胸科醫院2013年1至12月間的住院 CHF患者117例，男79例，女38例，年齡54～82歲。根據美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)分級標準將患者心功能分為Ⅰ級(41例)、Ⅱ級(38例)、Ⅲ級(38例)，診斷標準參照文獻[4]。對CHF患者進行90 d隨訪，以動脈或/和靜脈血栓發生為終點事件。在90 d的隨訪期內有30例患者發生血栓事件，其中下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)11例、DVT合并肺栓塞(pulmonary embolism，PE)6例、非致死性PE 3例、缺血性腦卒中10例。診斷均經影像學檢查證實。選擇同期50名健康體檢者作為正常對照組，男34名，女16名，年齡53～77歲。

二、方法

根據WS/T359-2011《血漿凝固實驗血液標本的采集及處理指南》采集所有對象靜脈血標本，置于枸櫞酸鈉真空采血試管內，抗凝比例為1∶9，于18～25℃條件下待檢，采血后2 h內完成測定。將靜脈血標本以1 500×g離心15 min。用法國生物梅里埃VIDAS熒光免疫分析儀和相關配套VADIS D-Dimmer ExclusionTM試劑測定血漿D-二聚體濃度。

三、統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。D-二聚體數據呈偏態分布，以M(P25～P75)表示，兩組間數據比對采用Mann-Whitney U檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier曲線。采用受試者工作特征(receiver opearting characteristic，ROC)曲線評價D-二聚體的診斷性能。用χ2檢驗分析CHF患者血漿D-二聚體與臨床病理因素間的關聯性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床基本資料

CHF組和正常對照組間性別比例、年齡、體重指數差異無統計學意義(P均＞0.05);CHF組吸煙比例、收縮壓、舒張壓均明顯高于正常對照組(P 均 ＜0.01)。見表1。

表1 研究對象的臨床基本資料

二、CHF患者血漿D-二聚體水平

CHF組血漿 D-二聚體水平為2 000(891～8 775)ng/mL，其中NYHAⅠ級組為1 373(891～2 003)ng/mL、Ⅱ級組為2 089(1 104 ～3 485)ng/mL、Ⅲ級組為5 095(2 964～8 775)ng/mL，正常對照組為340(129～677)ng/mL，CHF組(包括NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ級組)D-二聚體水平均高于正常對照組，P均＜0.01)。NYHA各分級間D-二聚體水平差異均有統計學意義(P均＜0.01)。

三、發生血栓患者和未發生血栓患者D-二聚體水平比較

30例發生血栓的患者血漿D-二聚體水平為[4 964(3 000～8 775)ng/mL]，明顯高于87例未發生血栓的患者[1 755(891～7 030)ng/mL，P ＜0.01]。

四、血漿D-二聚體診斷CHF患者血栓風險的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，診斷CHF患者血栓風險的血漿D-二聚體臨界值為2 091 ng/mL，敏感性為100.0%，特異性為 69.0%，曲線下面積為 0.907[95%可信區間(confidence interval，CI):0.854 ～0.959]。見圖 1。

圖1 D-二聚體診斷CHF患者血栓風險的ROC曲線

五、CHF患者血漿D-二聚體水平與臨床病理因素的關聯性

以血漿D-二聚體臨界值(2 091 ng/mL)作為評價標準。CHF患者血漿D-二聚體水平與其性別和體重指數無關聯性(P＞0.05)，與年齡、左主干病變、血肌酐、吸煙、心肌梗死病史和高血壓有關聯性(P ＜0.01)。見表2。

表2 CHF患者血漿D-二聚體水平與臨床病理因素分析

將在單因素分析中與血漿D-二聚體水平有關聯的因素進行Logistic回歸分析。結果顯示CHF患者血漿D-二聚體水平受年齡、左主干病變和心肌梗死病史等因素的影響，OR值分別為0.537(95%CI:0.388 ～0.712)、0.509(95%CI:0.314 ～0.783)、2.461(95%CI:1.850 ～ 3.147)(P 均 ＜0.01)。

六、血漿D-二聚體水平高于臨界值的CHF患者血栓發生風險的分析

與血漿D-二聚體低于臨界值(2 091 ng/mL)的患者比較，高于臨界值的CHF患者在90 d內發生血栓的累積概率明顯增高(Log-rank χ2=59.821，P=0.000)。見圖 2。

圖2 CHF患者血栓累積風險概率

討 論

CHF患者血流動力學會發生明顯改變，其引發的血流瘀滯構成了血栓形成的重要基礎。在臨床上，心功能差的患者血管內皮系統可發生漸進性損傷，血管內壁功能和結構均出現異常，內皮細胞異常活化且大量從血管壁脫落[5]。在此基礎上，血小板、凝血系統發生顯著活化，其血漿濃度及活性均處于高水平，導致促凝機制增強，進而造成患者持續處于動、靜脈血栓風險之中。

D-二聚體是纖維蛋白溶解系統降解交聯纖維蛋白后產生的降解片段，作為血栓風險標志物，其血漿濃度變化可敏感反映機體凝血途徑激活和繼發性纖維蛋白溶解系統功能亢進。本研究結果顯示，CHF組血漿D-二聚體水平顯著高于正常對照組，表明患者存在凝血活化和繼發性纖維蛋白溶解功能亢進。進一步研究發現，隨著心力衰竭程度的加重，患者血漿D-二聚體水平逐漸增高，表現為NYHAⅢ級＞NYHAⅡ級＞NYHAⅠ級，提示心功能異常對患者凝血活化可產生顯著影響。既往研究顯示，CHF患者由于同時存在多種血栓風險因素，可導致凝血因子活性顯著增高以及血小板異常活化釋放，而且這些異常變化在血管損傷持續加重的基礎上會造成患者出現嚴重的血栓趨勢[6]。本研究結果也顯示，在隨訪期內發生血栓的CHF患者血漿D-二聚體水平顯著高于同期未發生血栓的患者，說明D-二聚體與CHF患者血栓發生風險之間存在關聯。在CHF病情發展過程中，血管壁結構損傷使大量組織因子釋放入外周血中，引發凝血級聯反應，此過程中內、外源凝血途徑中多個因子活性顯著增高，外周血處于高凝狀態[7]。MEBAZAA等[2]研究顯示，CHF患者凝血活化隨心力衰竭程度的加重而增高，D-二聚體可以作為識別血栓風險的預警標志物。本研究將研究數據進行ROC曲線分析，結果顯示當血漿D-二聚體臨界值為2 091 ng/mL時，其診斷CHF患者血栓風險的敏感性為100.0%，說明該指標具有良好的陽性預期診斷性能。

本研究將CHF患者臨床病理資料與血漿D-二聚體水平間進行關聯性分析，結果顯示血漿D-二聚體水平與患者的年齡、左主干病變、血肌酐、吸煙、心肌梗死病史和高血壓有關聯性(P＜0.01)。Logistic回歸分析發現，CHF患者血漿D-二聚體水平仍與年齡、左主干病變和心肌梗死病史存在顯著關聯(P均＜0.01)，表明CHF患者凝血活化與患者多種病理因素相關，D-二聚體作為多種因素相互影響后的最終結果可敏感地反映患者血栓風險趨勢。統計學分析顯示，血漿D-二聚體水平增高的患者在短期內有更高的血栓發生的累積風險。

綜上所述，D-二聚體可敏感地反映CHF患者血液的高凝狀態，且其血漿濃度受到多種病理因素影響，與病情嚴重程度和血栓發生風險相關，對該指標進行監測有助于臨床對患者病情趨勢的準確評估。

[1]FREUDENBERGER RS，SCHUMAECKER MM，HOMMA S.What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure[J].Thromb Haemost，2010，103(3):489-495.

[2]MEBAZAA A，SPIRO TE，BüLLER HR，et al.Predicting the risk of venous thromboembolism in patients hospitalized with heart failure [J].Circulation，2014，130(5):410-418.

[3]SHANTSILA E，LIP GY.Thrombotic complications in heart failure:an under appreciated challenge[J].Circulation，2014，130(5):387-389.

[4]王吉耀.內科學[M].北京:人民衛生出版社，2008:191-202.

[5]DOTSENKO O，KAKKAR VV.Antithrombotic therapy in patients with chronic heartfailure:rationale，clinical evidence and practical implications[J].J Thromb Haemost，2007，5(2):224-231.

[6]MONGIRDIENE A，KURSVIETIENE L，KASAUSKAS A.The coagulation system changes in patients with chronic heart failure[J].Medicina(Kaunas)，2010，46(9):642-647.

[7]馬瑞，任靜，門劍龍.慢性心力衰竭患者凝血功能的研究[J].天津醫藥，2014，41(1):65-66.