血漿D-二聚體檢測在非小細胞肺癌中的臨床意義

申 旺，凌壽堅，葉麗燕，楊文麗，譚曉宇

(1.江門市五邑中醫院檢驗科，廣東江門529000;2.江門市中心醫院病理科，廣東江門529030)

肺癌是當今世界范圍內發病率和病死率居首位的惡性腫瘤，給人類健康造成極大威脅。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的85%，晚期預后差，5年生存率不到20%[1]。D-二聚體(D-dimer)是交聯纖維蛋白在水解酶作用下產生的一種降解產物，在健康人體血漿中含量很低，水平增高反映繼發性纖維蛋白溶解活性的增強，可作為體內血液高凝狀態和纖維蛋白溶解亢進的分子標志之一[2]。有研究顯示，惡性腫瘤患者D-二聚體水平顯著升高，其與惡性腫瘤的發生、發展均有關[3]。本研究通過回顧性分析NSCLC患者D-二聚體水平，探討D-二聚體在NSCLC中的臨床意義。

材料和方法

一、研究對象

選取2012年1月至2013年7月在江門市五邑中醫院住院治療的NSCLC患者47例，男35例，女12例，年齡36～85歲，均經病理或細胞學確診。按照國際肺癌研究協會2009年第7版TNM分期標準進行分期，其中Ⅰ期10例，Ⅱ期15例，Ⅲ期14例，Ⅳ期8例。按照病理類型，分為腺癌27例，鱗癌20例。按照淋巴轉移情況，分為淋巴轉移陽性組21例，陰性組26例。NSCLC患者均采用TP化療(紫杉醇+順鉑)、NP化療(長春瑞濱+順鉑)或GP化療(吉西他濱+順鉑)，其中Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者均接受全肺、肺葉或楔形切除術16～25 d后進行化療，Ⅳ期患者直接進行化療，每位患者均經過至少3次化療，并進行療效評估。健康對照組選擇同期體檢健康者66名，男41名，女25名，年齡31～82歲。所有研究對象均排除嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、血栓等疾病，近2周內未采用非甾體抗炎藥或其它影響凝血的藥物。所有研究對象均知情同意。

二、儀器和試劑

檢測儀器采用日本SYSMEX公司CA1500全自動血凝分析儀，D-二聚體試劑購自德國SIEMENS公司。所有操作嚴格按照儀器和試劑說明書進行。

三、標本采集

健康對照組均于清晨空腹采集枸櫞酸鈉1∶9抗凝靜脈血1.8 mL，NSCLC患者于化療前和化療結束后第5天采集清晨空腹枸櫞酸鈉1∶9抗凝靜脈血1.8 mL。

四、療效評估

按照RECIST療效評估標準進行評估，分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展，完全緩解和部分緩解為治療有效。

五、統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件進行分析處理。D-二聚體含量經正態性檢驗，呈偏態分布，用M(P25～P75)表示，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗，相關性分析采用Spearman分析，化療效果分析采用Wilcoxon秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、各組血漿D-二聚體水平比較

D-二聚體在NSCLC患者中的水平與健康對照組相比，差異有統計學意義(u=15，P=0.000);NSCLC患者血漿D-二聚體水平隨著臨床分期增加而逐步增高(r=0.714，P ＜0.05)，在 NSCLC臨床分期各組間差異有統計學意義(Ⅰ至Ⅳ期比較，u=39、30、7.5，P=0.003、0.012、0.002);D-二聚體在腺癌患者中的水平與鱗癌比較，差異也有統計學意義(u=163，P=0.021)。見表1。

表1 各組受試對象的D-二聚體結果 (mg/L)

二、NSCLC患者血漿D-二聚體水平與淋巴轉移的關系

NSCLC患者中血漿D-二聚體水平也與淋巴轉移存在一定的相關性(r=0.609，P ＜0.05)，并且在臨床Ⅲ期的相關系數(r=0.570，P＜0.05)高于臨床Ⅱ期(r=0.471，P ＜0.05)。

三、NSCLC患者化療前后血漿D-二聚體水平比較

NSCLC患者經過至少3個周期化療后，完全緩解組和部分緩解組患者D-二聚體水平明顯下降(P=0.001、0.007);穩定組患者 D-二聚體水平無明顯變化(P=0.055);而進展組患者D-二聚體水平明顯升高(P=0.016)，見表2。

表2 NSCLC患者化療前后的D-二聚體水平比較 (mg/L)

討 論

肺癌細胞與其它腫瘤細胞和正常細胞相比，存在獨特的生物學特征，可高表達組織因子，促進凝血系統的活化[4]。鄧淑萍等[5]研究發現血漿D-二聚體在肺癌中可高度表達，本研究也發現NSCLC患者血漿D-二聚體水平與健康對照組比較，差異均有統計學意義(P=0.000)。究其原因可能與下列因素有關:肺癌組織本身能分泌促凝血物質，血管內膜被肺癌細胞浸潤后抗血栓能力下降，導致患者處于高凝狀態;肺癌患者血液中的癌細胞可以直接作用導致血漿D-二聚體水平升高，反應性白細胞也可刺激血漿D-二聚體明顯升高[4]。CAVALIERE 等[6]研究證實對抗凝治療具有調節NSCLC患者腫瘤細胞生長、分化、凋亡、抗血管生成及防止血栓形成等作用，對改善生存期有幫助。

本研究發現，NSCLC患者血漿D-二聚體在病理分型腺癌中的表達顯著高于鱗癌，這可能與腺癌易合并血栓栓塞有關。HOLMES等[7]研究發現肺癌患者中靜脈血栓栓塞的發生率為4% ～10%，鄧淑萍等[5]研究也表明，腺癌為最易合并血栓栓塞的NSCLC病理類型。這可能與腺癌細胞產生組織因子較鱗癌高，腺癌產生的黏液與白細胞L-選擇素和血小板P-選擇素相互作用有關[7]。

本研究提示D-二聚體水平在一定程度上可以反應NSCLC臨床進展情況，尤其與臨床分期和淋巴轉移存在一定的相關性。張平平等[8]研究也表明D-二聚體越高，腫瘤細胞越具有侵襲性。其原因可能是肺癌細胞能激活內皮細胞表達凝血因子，也能被其它細胞因子活化釋放組織因子，從而活化外源性的凝血纖維蛋白溶解通路;凝血纖維蛋白溶解系統異常進一步導致腫瘤基質形成和血管生成;凝血酶及凝血級聯反應中的其他蛋白酶可促使腫瘤浸潤、血管生成[9]。

本研究提示NSCLC患者血漿D-二聚體下降程度與化療效果呈負相關。化療后完全緩解組和部分緩解組血漿D-二聚體水平明顯下降，這是由于NSCLC患者經化療后腫瘤病灶縮小，病情好轉，其本身存在的出凝血機制紊亂得到改善。進展組患者化療后血漿D-二聚體水平顯著升高，有4例患者于化療結束后半年內死亡，這是因為NSCLC患者隨著病情加重，體內的高凝狀態更加嚴重，繼發纖維蛋白溶解系統進一步亢進，從而易發生彌漫性血管內凝血和肺栓塞導致死亡。張平平等[8]研究表明，血漿D-二聚體水平是影響晚期NSCLC患者生存時間的獨立危險因素;沈宏遠等[10]研究也發現，D-二聚體水平對NSCLC患者預后評估有一定的價值。因此，血漿D-二聚體可作為NSCLC患者化療療效判斷和預后觀察的可靠指標。

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