類風濕關節炎伴白細胞減少的診治要點

王莎莎 吳斌 邵勤

綜述

類風濕關節炎伴白細胞減少的診治要點

王莎莎 吳斌 邵勤

類風濕關節炎（RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，可累及血液系統，RA伴白細胞減少患者在臨床中較常見，臨床經驗發現該類患者對治療反應欠佳，該文將從RA伴白細胞減少的主要病因、發病機制、診斷、治療等各方面進行綜述，為臨床治療提供相關參考。

類風濕關節炎；白細胞減少

類風濕關節炎（RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，在我國患病率約0.2%～0.4%［1］。RA與SLE均可累及血液系統，相對于SLE對血液系統損害的研究，目前風濕免疫科醫師對RA的血液系統損害認識不足，重視不夠。在臨床中，我們常遇見RA伴白細胞減少的患者，主要以中性粒細胞減少為主；血循環中性粒細胞數取決于粒系祖細胞增殖、分化能力、骨髓有效粒細胞比例、組織需要的中性粒細胞數、粒細胞分布等多種因素；而理化因素、免疫、變態反應、生物學因素等任何一種因素作用于上述任一環節，都可引起中性粒細胞減少。該類患者對治療反應欠佳，其診治較為困難。為提高臨床醫師對該類疾病的診治水平，現將其病因、發病機制、診斷及治療綜述如下。

一、白細胞減少的主要病因

吳潔［2］分析了856例白細胞減少患者的病因，其中腫瘤放射或化學治療占27.3%，血液系統疾?。ㄈ缂毙园籽　⒃偕系K性貧血、巨幼細胞貧血、骨髓異常增生綜合征）占21%，肝臟疾病占15.8%，風濕免疫疾?。ㄈ鏢LE、RA）占15.4%，各種繼發感染占8.2%。王安啟（2008年）對300例白細胞減少患者病因進行分析，發現以乙型病毒性肝炎（乙肝）患者或HBV攜帶者、丙型病毒性肝炎（丙肝）或丙肝病毒攜帶者、農藥、風濕免疫疾病、藥物使用者（各類免疫抑制劑、抗生素、NSAID）比例最高。除此之外脾大、甲狀腺功能異常、放射線輻射等亦可導致白細胞減少。

二、RA伴白細胞減少的主要原因及機制

1.RA疾病本身導致白細胞減少

白細胞減少在RA中較常見，其中費爾蒂綜合征（Felty綜合征）最多見，具體機制尚不明確［3］。大部分學者認為，其除了與自身抗體介導的成熟中性粒細胞破壞、異常分布、功能失常有關，還與細胞及體液因素參與下導致骨髓粒系祖細胞增殖抑制、凋亡增加有關［4］。研究發現，此類患者中可見多種自身抗體（高滴度的RF、抗核抗體、抗中性粒細胞抗體等）及高水平的循環免疫復合物［5］。各類自身抗體的存在導致成熟細胞破壞增加，關節病變加重。循環中免疫復合物沉積在中性粒細胞的表面，使得中性粒細胞容易從循環池中移走，分布異常；同時破壞中性粒細胞的正常功能。此情況提示，中性粒細胞減少與體液免疫有關。另有研究發現，該類患者中除一些T細胞可介導抑制骨髓粒細胞增殖外，有的單核細胞亦可抑制骨髓粒細胞增殖［6］。同時，一些體液因子既可抑制骨髓粒系祖細胞增殖，還可誘導成熟細胞破壞增加，致中性粒細胞減少（特別是TNF）［3］。另外有學者認為脾功能亢進可導致RA患者的白細胞減少，但臨床發現行脾切除僅能有限度地糾正粒細胞減少，與此理論有矛盾之處［3］。

2.RA的主要治療藥物導致白細胞減少

RA的主要治療藥物包括改善病情抗風濕藥（DMARD）、生物制劑、NSAID。上述藥物均可導致白細胞減少，其中以DMARD最常見［7-9］。于萍等［10］對325例RA患者服用甲氨蝶呤的不良反應進行觀察，發現10.1%的患者出現白細胞減少。澳大利亞藥物不良反應委員會2009年發表的14例DMARD致死性不良反應報告分別為血液系統6例、全血細胞減少癥4例、肝功能障礙2例、白細胞并中性粒細胞減少1例、貧血1例；全部發生在來氟米特和甲氨蝶呤合用的患者中。印成霞［11］對涉及雷公藤多苷的55例不良反應病例報告進行統計分析，發現以血液系統異常所占比例最多（28.15%），而白細胞減少多見（13.33%）。鄧小虎等［12］報道注射用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白（益賽普）亦可使白細胞的總數量下降，其中中性粒細胞減少的程度更明顯。菅向東等［13］對風濕病治療中的生物制劑不良反應進行綜述，發現多種生物制劑均可導致白細胞減少的報道。另外蔡成才［14］報道NSAID亦可導致白細胞減少。

藥物導致白細胞減少的主要機制可能為：①直接抑制骨髓造血細胞，多與用藥劑量有關；②免疫機制，免疫與機體的個體特異性有關，而與藥物的劑量關系不大，此類藥物直接作用于骨髓，導致粒細胞的核破裂、溶解，從而造成血干細胞損傷，引起以外周血液中性粒細胞數選擇性減少或缺乏為特性的血液學超敏反應。

三、RA伴白細胞減少的病因診斷

由于導致白細胞減少的原因多種多樣，使得其診斷極其復雜，故建議對不能明確診斷者最好完善相關檢查明確病因。如：血象檢查、外周血涂片、骨髓涂片、骨髓造血祖細胞培養、粒細胞破壞過多實驗室檢查（白細胞聚集素、溶菌酶、中性粒細胞抗體等）、抗體譜（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體）、血清Ig、補體、HBV及丙肝病毒、肝脾腎影像學檢查、肝腎功能、甲狀腺功能等［15］。

四、RA伴白細胞減少的治療

1.由于其他系統疾病導致白細胞減少者

有血液系統惡性疾病，先治療原發病。對合并乙肝、丙肝的RA患者而言，由于治療RA的DMARD有導致乙肝、丙肝加重的風險，此時應該綜合評估病情，包括乙肝、丙肝病情以及RA病情和白細胞減少程度，綜合評估后確定最有利的治療方案，必要時可請相關科室聯合會診。

2.RA疾病本身導致白細胞減少

對在RA治療前已出現白細胞減少者，無論是否費爾蒂綜合征，大部分學者認為其RA病情處于活動狀態，需要積極治療。但臨床中往往因擔心白細胞低不能或不敢用DMARD，懼怕其導致白細胞或免疫力進一步下降出現感染，故此類患者多延誤治療，預后差［16］。許韓師［3］認為，普通治療劑量的DMARD一般不會引起骨髓抑制，通過治療自身免疫病本身造成的血細胞損害，反可改善骨髓和外周血受損狀況，所以并非不能使用；建議對合并血液系統損害患者盡量先做骨髓穿刺檢查，只要骨髓增生情況良好，一般不影響免疫抑制劑的應用。

結合本科室治療該類患者經驗，筆者認為首先應該明確病因，然后根據白細胞數量制定不同治療方案。對于白細胞不低于3.0×109／L的患者，可給予普通升白細胞藥物（鯊肝醇、利可群、地榆升白片等）及DMARD（艾拉莫德、甲氨蝶呤、來氟米特等其中1種）聯合治療；如白細胞仍無明顯增多或疾病活動度高者，可適當加用小劑量激素（潑尼松10 mg），待白細胞上升后，激素可緩慢撤減，同時加用其他DMARD。僅先給予1種DMARD有利于判斷患者自身是否對DMARD有超敏反應。對于白細胞在（2.0～3.0）×109／L的患者，可結合患者情況，必要時可先給予粒細胞集落刺激因子，然后給予激素（潑尼松10 mg或0.5 mg／kg）、普通升白細胞藥物、DMARD（我科常選擇艾拉莫德）聯合，待白細胞正常后再行激素減量，加用其他DMARD。對于白細胞低于2.0× 109／L（中性粒細胞低于1.0×109／L）的患者，應立即給予粒細胞集落刺激因子，同時密切注意患者體溫變化，預防感染，此時激素量應根據患者具體情況決定，必要時可給予激素（潑尼松1 mg／kg），應用時一定要動態觀察病情變化，避免感染。而對于中性粒細胞低于0.5×109／L患者，其發生重度感染的幾率明顯增加，需及時隔離，監測體溫，避免感染，對于是否應用大劑量激素、靜脈用Ig需要根據患者情況決定；出現發熱時應立即進行血、尿和其他相關分泌物的培養，決定是否予廣譜抗生素治療，并根據藥物敏感性試驗結果調整用藥方案。如遇上述任何一種白細胞減少的情況，均應動態監測血常規。

3.RA治療過程中出現白細胞減少

對于治療過程中出現藥物導致白細胞減少和RA導致白細胞減少的患者，病情判斷更為復雜，需同時考慮是藥物導致還是RA病情進展導致。臨床一般認為若疾病臨床癥狀、ESR、CRP等炎癥指標均在好轉，突然出現白細胞減少，考慮藥源性可能性大。但對于疾病病情加重、白細胞減少者是否一定為RA病情導致，亦不能明確。藥物導致骨髓抑制的機制較為復雜，有的與劑量有關，有的卻與劑量無關而與機體超敏反應有關，故此類患者很難排除藥物因素。故建議對于服藥期間出現白細胞減少的RA患者，可遵循一定原則調整劑量或中斷治療［14］。如白細胞不低于3.0×109／L，繼續服藥觀察；白細胞在（2.0～3.0）×109／L，減半劑量服藥觀察。繼續用藥期間，多數患者可以恢復正常；若復查白細胞仍低于3.0×109／L，或白細胞低于2.0×109／L，中斷服藥；建議應用DMARD時粒細胞計數應不低于1.5×109／L。

結合本科室治療該類患者經驗，筆者認為對于該類患者仍應該完善相關檢查排除其他病因。如只涉及病情導致或藥物導致時，按藥物導致處理，遵循上述建議。同時對于白細胞不低于3.0×109／L者，可加用普通升白藥物。對白細胞在（2.0～3.0）×109／L者，必要時還可加用小劑量激素（潑尼松10 mg）。白細胞低于2.0×109／L，可給予粒細胞集落刺激因子；而對于中性粒細胞低于0.5 ×109／L患者，按照嚴重骨髓抑制處理，隔離、預防抗感染、積極恢復骨髓功能等。如確由藥物導致，減少藥物用量，加用小劑量激素既可升高白細胞亦可控制RA癥狀。如病情導致，已加用激素增強抗炎作用，短期減少其他藥物劑量影響不大，待白細胞穩定后可再加用其他藥物。但如果將藥物導致判斷為病情導致，加用藥物可導致骨髓進一步抑制，病情加重。因此，對于服藥期間出現白細胞下降的RA患者，應該遵循一定原則調整劑量或中斷治療。

五、結 語

RA伴白細胞減少的病因、發病機制多種多樣，決定其診治較為復雜，特別是RA治療過程中出現白細胞減少者，以及白細胞低于2.0×109／L以下者。由于白細胞減少有感染的風險，應用DMARD、激素有導致免疫功能進一步下降使感染風險增加，同時DMARD又可使白細胞進一步下降，故使該類患者的治療相當的棘手。在臨床診治中，我們應該在遵循一定原則下，強調個體化治療，不盲目照搬他人的治療模式。

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Main points of diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis accompanied with leucopenia

Wang Shasha，Wu Bin，Shao Qing.Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqin 400000，China

Rheumatoid arthritis（RA）is an autoimmune disease mainly characterized as erosive arthritis.RA may affect the blood system.RA accompanied with leukopenia is relatively common in clinical practice.Clinical experience has demonstrated that these patients are poorly responsive to treatment.In this paper，the main causes，pathogenesis，diagnosis and treatment of RA complicated with leukopenia cases were summarized，aiming to provide reference for clinical treatment.

Rheumatoid arthritis；Leukopenia

2014-12-22）

（本文編輯：林燕薇）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.04.002

重慶市中醫院院內培養課題（2014-2-2）

400000重慶，重慶市中醫院風濕病科