三陰乳腺癌組織中Ki67表達與臨床病理的關系及意義

張曉鋒+徐阿曼+韓文秀

[摘要] 目的 檢測TNBC癌組織中Ki67的表達，探討其與各臨床病理特征的關系以及臨床意義。 方法 免疫組化法檢測61例TNBC癌組織和522例NTNBC癌組織中的Ki67的表達情況，分析其與三陰乳腺癌組和非三陰乳腺癌組的臨床病理特征的關系。 結果 Ki67在TNBC組織中陽性率為90.2%，較NTNBC陽性率高，具有統計學意義，且表達與腫瘤大小、臨床分期、組織學分級相關；與年齡、淋巴結有無轉移無關。 結論 在TNBC癌組織中Ki67表達的陽性率與腫瘤大小、臨床分期、組織學分級相關，級別越高，陽性表達率越高。Ki67有望作為一種有潛力的獨立的腫瘤標志物，用于輔助并評估TNBC療效及預后。

[關鍵詞] Ki67；三陰乳腺癌；免疫組化

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）34-0039-03

乳腺癌為我國女性最常見的惡性腫瘤，近年來逐漸呈現增長率升高、年輕化的趨勢。諸類型乳腺癌中，以三陰乳腺癌（TNBC）即雌激素受體（ER）陰性、孕激素受體（PR）陰性和人類表皮生長因子受體2（Her-2）陰性[1]最為特殊。與非三陰乳腺癌（NTNBC）相比，TNBC腫塊較大、年齡較輕、組織學分級惡性程度高，目前缺乏有效治療藥物，5年生存率低等。因當前缺乏特異性的早期診斷指標，故探尋用于監測TNBC發生、進展、預后及治療方案和藥物選擇的腫瘤學指標成為當前研究TNBC迫在眉睫的重大課題之一。Ki67是近年來認為更能有效評估腫瘤細胞增殖活性的重要標記物。本研究采用免疫組化方法，檢測乳腺癌組織中Ki67的表達，分析其與乳腺癌病理類型、發病年齡、臨床分期、淋巴結有無轉移、ER、PR、Her-2等臨床病理參數之間的關系，為TNBC的治療及預后判斷提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2013年12月間我院普外科收治的乳腺癌病理存檔臘塊583例，TNBC標準：ER（-）、PR（-）、Her-2（-），ER、PR為胞核顯色、Her-2為胞膜染色。ER、PR>1%腫瘤細胞著色為陽性；依據ASCO/CAP標準進行Her-2評判：0（陰性）：無染色或<10%的膜染色；1+（陰性）：>10%的腫瘤細胞膜微弱或不完整的膜染色；2+（弱陽性）：>10%細胞弱到中等膜染色；3+（強陽性）：>30%中等到強的完整膜染色。對Her-2呈2+且放棄做FISH進一步檢測的病例，為避免增加假陽性予以摒棄，最終獲得TNBC患者61例。術前均未進行放化療及免疫治療。

1.2 材料及試劑

所用ER、PR、Her-2，Ki67檢測抗體均購自邁新公司。

1.3 免疫組織化學染色法

常規石蠟切片，厚4 μm，檸檬酸鹽抗原修復液中高溫抗原修復，常規進行ER、PR、Her-2、Ki67的SP法免疫組化染色，DAB顯色。免疫組化結果的判定嚴格按照邁新公司提供的說明書進行，Ki67染色陽性以棕褐色顆粒位于細胞核內為準。據Beesley等免疫分級法，按陽性細胞所占百分比并參照著色強度判斷分級：無明顯著色或陽性細胞數<5%為陰性（-），陽性細胞數5%～25%為弱陽性（+），陽性細胞數25%～50% 為中陽性（++），陽性細胞數≥50%為強陽性（+++）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 Ki67在TNBC及NTNBC中的表達情況及差異

分別對兩組中Ki67的表達情況進行統計，結果顯示：TNBC組Ki67陽性表達率為90.2%（55/61），NTNBC組Ki67陽性表達率為79.9%（417/522），TNBC組Ki67陽性表達率明顯高于NTNBC組，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。見表1。Ki67（-）與Ki67（+）免疫組化表達特點，見封三圖1、2。

2.2 TNBC與各臨床病理關系

61例TNBC患者中，腫瘤>5 cm的Ki67無陰性病例，遂將2～5 cm組及>5 cm組合并為一組。組織學分級中無Ⅰ期病例，表格內予以刪除；TNM分期中Ⅳ期Ki67全陽性，予以Ⅲ+Ⅳ期合并為一組。病理分類中浸潤性導管癌52例，占85.2%，其他分類比例小，且存在部分例數在Ki67分級中為0的情況，予以合并為其他類，見表2。結果顯示：TNBC中病理類型以浸潤性導管癌為主，其他病理類型零星分布；腫瘤直徑>2 cm時，Ki67陽性表達率為65.6%（u=-2.745，P<0.05）；TNM分期中Ⅰ+Ⅱ期計29例，Ⅲ+Ⅳ期計32例，臨床分期越高，Ki67陽性表達率越高（u=-2.741，P<0.05）；組織學分級中Ⅱ級31例，Ⅲ級30例，但Ⅲ級Ki67陽性表達率明顯高于Ⅱ級（u=-2.464，P<0.05）。而患者年齡分組（u=-0.154，P>0.05）及淋巴結有無轉移分組（u=-0.275，P>0.05）結果顯示差異無統計學意義。

3 討論

乳腺癌治療方案的選擇及預后判斷是目前臨床工作中所必須面對的難題，傳統參考因素包括腫瘤的大小、有無淋巴結轉移、病理類型、臨床分期、組織學分類、ER、PR及Her-2表達情況。歷經多年的實驗及臨床研究已證明ER、PR及Her-2三種受體不同的表達結果，其治療方案以及預后差異頗大：ER、PR陽性優先使用內分泌治療，如三苯氧胺、來曲唑等；Her-2過表達可以使用靶向治療如赫賽汀等，而對于TNBC，目前尚無特效藥物，缺乏特異性治療方案，仍以化療為主，效果欠佳，五年生存率明顯較NTNBC低。尋找獨立的、對TNBC乳腺癌能進行預后評測并指導采取合適治療方案的腫瘤標記物，成了目前TNBC研究者的研究重點。

Ki67于1983年被發現，已成為評估多種腫瘤細胞增殖活性的理想標志物。其在細胞周期中從G1后期表達，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小時，細胞周期后期迅速降解[3]?，F多個文獻證實，Ki67的表達與乳腺癌有很大相關性[4]，且對腫瘤細胞通過Ki67的單克隆抗體進行免疫組化定位定量分析最為可靠、簡便，對惡性腫瘤的早期診斷、治療方法的選擇和預后的判斷很有幫助。F Bertucci等[5]稱Ki67可作為乳腺癌臨床預后參數。本研究顯示隨著臨床分期、組織學分級、腫瘤大小、病理學類型級別越高，Ki67陽性表達率及表達分數越高。結合多年的臨床實踐經驗，諸因素與患者預后成反比，因此檢測Ki67陽性表達率及表達分數對初步判斷患者預后具有實際意義。

Kurebayashi等[6]研究稱PR（-）、高Ki67表達均為獨立的預測遠處轉移，預后不良的指標，患者單用內分泌療效不佳。Pathmanathan N等[7]研究203例淋巴結陰性乳癌患者，采取治療方案為保乳術+放療，平均隨訪183個月（范圍156～277個月），結果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表達例數193/203例（95.1%）。根據Ki67表達分數高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”組（n=123）兩組。乳腺癌患者15年存活率分別為Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。根據分子亞型分組[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分別為91.7%、79.4%和75.8%。結論表明乳腺癌生存率與Ki67以及TNBC較NTNBC在統計學上具有顯著差異，高Ki67表達以及TNBC患者預后更差。也有研究稱Ki67比腫瘤病灶縮小更能反映腫瘤對化療的敏感性，對乳腺癌治療方案的選擇以及治療效果的評價有指導意義[9]。本研究發現TNBC患者的Ki67表達水平明顯高于NTNBC（TNBC組Ki67陽性表達率為90.2%對比NTNBC組Ki67陽性表達率為79.9%，且表達分數具有統計學意義，P<0.01）。綜合國內外的研究，提示Ki67監測對于TNBC的治療方案的選擇以及對方案的療效有著便捷明了的提示。

本研究還顯示，TNBC組Ki67表達差異與患者年齡、淋巴結有無轉移無關（P>0.05）。據歐美國家統計，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%。本研究中583例乳腺癌中三陰乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的腫瘤平均大小為2.97 cm；組織學分級中無Ⅰ級病例，以及與國內外研究資料存在其他統計學差異原因考慮系：①本研究的樣本規模不大，導致統計偏倚；②部分Her-2（2+）患者因經濟、技術條件或放棄進一步做FISH檢測；③安徽地區經濟文化欠發達，部分患者缺乏按期體檢的意識，直徑較小、無癥狀病灶未能被及時發現，或發現病灶，但由于怯醫致病情延誤，導致早期數據較少；④對數據及分級等判斷不同，專家可能存在部分主觀及經驗因素；⑤與國外資料的研究人群具有種族差異；⑥和NTNBC相比，TNBC本身具有獨特的生物學特征。

綜合目前國內外以及本研究，TNBC患者的Ki67表達水平明顯高于NTNBC[10]，Ki67表達與臨床分期、組織學分級、腫瘤大小、病理學類型有關，級別越高，陽性表達分數越高。而Ki67自身具有性價比優越，各醫院廣泛使用，定量分析簡便、可靠的優勢，提供預后信息超過傳統評估臨床病理的指標。Ki67有望作為一種有潛力的獨立的腫瘤標志物，用于輔助并評估TNBC療效。但當前國內外研究普遍存在樣本量較小、研究因素單一的困境，對Ki67仍需進一步深入的、大樣本的規范化研究[11]。

[參考文獻]

[1] 王新云，尹迎春，韓紅梅. 三陰性乳腺癌組織中p53， Ki67， EGFR的表達變化及意義[J]. 山東醫藥，2012，51（46）：68-69.

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[3] Tan PH，Bay BH，Yip G，et al. Immunohistochemical detection of Ki67 in breast cancer correlates with transcriptional regulation of genes related to apoptosis and cell death[J]. Modern pathology，2005，18（3）：374-381.

[4] Feeley LP，Mulligan AM，Pinnaduwage D，et al. Distinguishing luminal breast cancer subtypes by Ki67， progesterone receptor or TP53 status provides prognostic information[J].Modern Pathology，2014，27：554-561.

[5] F Bertucci，P Finetti，H Roche，et al. Comparison of the prognostic value of genomic grade index， Ki67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients[J]. Annals of Oncology，2013，24：625-632.

[6] Kurebayashi J，Kanomata N，Shimo T，et al. Marked lymphovascular invasion， progesterone receptor negativity， and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone[J].Breast Cancer，2014，21：214-222.

[7] Pathmanathan N，Balleine RL，Jayasinghe UW，et al. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer[J]. Journal of clinical pathology，2014，67：222-228.

[8] 沈三弟，陳卓榮，黃湛，等. Ki67在不同分子類型乳腺癌組織中的表達及意義[J]. 實用癌癥雜志，2012，27（3）：247-249.

[9] Gong P，Wang Y，Liu G，et al. New insight into ki67 expression at the invasive front in breast cancer[J]. PloS one，2013，8（1）：e54912.

[10] 陳楠，黨誠學，王曉燕，等. Ki67在三陰性乳腺癌中的表達及與C—erbB-2的關系[J]. 現代腫瘤醫學，2012， 20（8）：1631-1633.

[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.

（收稿日期：2014-09-15）

Ki67于1983年被發現，已成為評估多種腫瘤細胞增殖活性的理想標志物。其在細胞周期中從G1后期表達，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小時，細胞周期后期迅速降解[3]?，F多個文獻證實，Ki67的表達與乳腺癌有很大相關性[4]，且對腫瘤細胞通過Ki67的單克隆抗體進行免疫組化定位定量分析最為可靠、簡便，對惡性腫瘤的早期診斷、治療方法的選擇和預后的判斷很有幫助。F Bertucci等[5]稱Ki67可作為乳腺癌臨床預后參數。本研究顯示隨著臨床分期、組織學分級、腫瘤大小、病理學類型級別越高，Ki67陽性表達率及表達分數越高。結合多年的臨床實踐經驗，諸因素與患者預后成反比，因此檢測Ki67陽性表達率及表達分數對初步判斷患者預后具有實際意義。

Kurebayashi等[6]研究稱PR（-）、高Ki67表達均為獨立的預測遠處轉移，預后不良的指標，患者單用內分泌療效不佳。Pathmanathan N等[7]研究203例淋巴結陰性乳癌患者，采取治療方案為保乳術+放療，平均隨訪183個月（范圍156～277個月），結果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表達例數193/203例（95.1%）。根據Ki67表達分數高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”組（n=123）兩組。乳腺癌患者15年存活率分別為Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。根據分子亞型分組[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分別為91.7%、79.4%和75.8%。結論表明乳腺癌生存率與Ki67以及TNBC較NTNBC在統計學上具有顯著差異，高Ki67表達以及TNBC患者預后更差。也有研究稱Ki67比腫瘤病灶縮小更能反映腫瘤對化療的敏感性，對乳腺癌治療方案的選擇以及治療效果的評價有指導意義[9]。本研究發現TNBC患者的Ki67表達水平明顯高于NTNBC（TNBC組Ki67陽性表達率為90.2%對比NTNBC組Ki67陽性表達率為79.9%，且表達分數具有統計學意義，P<0.01）。綜合國內外的研究，提示Ki67監測對于TNBC的治療方案的選擇以及對方案的療效有著便捷明了的提示。

本研究還顯示，TNBC組Ki67表達差異與患者年齡、淋巴結有無轉移無關（P>0.05）。據歐美國家統計，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%。本研究中583例乳腺癌中三陰乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的腫瘤平均大小為2.97 cm；組織學分級中無Ⅰ級病例，以及與國內外研究資料存在其他統計學差異原因考慮系：①本研究的樣本規模不大，導致統計偏倚；②部分Her-2（2+）患者因經濟、技術條件或放棄進一步做FISH檢測；③安徽地區經濟文化欠發達，部分患者缺乏按期體檢的意識，直徑較小、無癥狀病灶未能被及時發現，或發現病灶，但由于怯醫致病情延誤，導致早期數據較少；④對數據及分級等判斷不同，專家可能存在部分主觀及經驗因素；⑤與國外資料的研究人群具有種族差異；⑥和NTNBC相比，TNBC本身具有獨特的生物學特征。

綜合目前國內外以及本研究，TNBC患者的Ki67表達水平明顯高于NTNBC[10]，Ki67表達與臨床分期、組織學分級、腫瘤大小、病理學類型有關，級別越高，陽性表達分數越高。而Ki67自身具有性價比優越，各醫院廣泛使用，定量分析簡便、可靠的優勢，提供預后信息超過傳統評估臨床病理的指標。Ki67有望作為一種有潛力的獨立的腫瘤標志物，用于輔助并評估TNBC療效。但當前國內外研究普遍存在樣本量較小、研究因素單一的困境，對Ki67仍需進一步深入的、大樣本的規范化研究[11]。

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[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.

（收稿日期：2014-09-15）

Ki67于1983年被發現，已成為評估多種腫瘤細胞增殖活性的理想標志物。其在細胞周期中從G1后期表達，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小時，細胞周期后期迅速降解[3]?，F多個文獻證實，Ki67的表達與乳腺癌有很大相關性[4]，且對腫瘤細胞通過Ki67的單克隆抗體進行免疫組化定位定量分析最為可靠、簡便，對惡性腫瘤的早期診斷、治療方法的選擇和預后的判斷很有幫助。F Bertucci等[5]稱Ki67可作為乳腺癌臨床預后參數。本研究顯示隨著臨床分期、組織學分級、腫瘤大小、病理學類型級別越高，Ki67陽性表達率及表達分數越高。結合多年的臨床實踐經驗，諸因素與患者預后成反比，因此檢測Ki67陽性表達率及表達分數對初步判斷患者預后具有實際意義。

Kurebayashi等[6]研究稱PR（-）、高Ki67表達均為獨立的預測遠處轉移，預后不良的指標，患者單用內分泌療效不佳。Pathmanathan N等[7]研究203例淋巴結陰性乳癌患者，采取治療方案為保乳術+放療，平均隨訪183個月（范圍156～277個月），結果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表達例數193/203例（95.1%）。根據Ki67表達分數高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”組（n=123）兩組。乳腺癌患者15年存活率分別為Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。根據分子亞型分組[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分別為91.7%、79.4%和75.8%。結論表明乳腺癌生存率與Ki67以及TNBC較NTNBC在統計學上具有顯著差異，高Ki67表達以及TNBC患者預后更差。也有研究稱Ki67比腫瘤病灶縮小更能反映腫瘤對化療的敏感性，對乳腺癌治療方案的選擇以及治療效果的評價有指導意義[9]。本研究發現TNBC患者的Ki67表達水平明顯高于NTNBC（TNBC組Ki67陽性表達率為90.2%對比NTNBC組Ki67陽性表達率為79.9%，且表達分數具有統計學意義，P<0.01）。綜合國內外的研究，提示Ki67監測對于TNBC的治療方案的選擇以及對方案的療效有著便捷明了的提示。

本研究還顯示，TNBC組Ki67表達差異與患者年齡、淋巴結有無轉移無關（P>0.05）。據歐美國家統計，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%。本研究中583例乳腺癌中三陰乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的腫瘤平均大小為2.97 cm；組織學分級中無Ⅰ級病例，以及與國內外研究資料存在其他統計學差異原因考慮系：①本研究的樣本規模不大，導致統計偏倚；②部分Her-2（2+）患者因經濟、技術條件或放棄進一步做FISH檢測；③安徽地區經濟文化欠發達，部分患者缺乏按期體檢的意識，直徑較小、無癥狀病灶未能被及時發現，或發現病灶，但由于怯醫致病情延誤，導致早期數據較少；④對數據及分級等判斷不同，專家可能存在部分主觀及經驗因素；⑤與國外資料的研究人群具有種族差異；⑥和NTNBC相比，TNBC本身具有獨特的生物學特征。

綜合目前國內外以及本研究，TNBC患者的Ki67表達水平明顯高于NTNBC[10]，Ki67表達與臨床分期、組織學分級、腫瘤大小、病理學類型有關，級別越高，陽性表達分數越高。而Ki67自身具有性價比優越，各醫院廣泛使用，定量分析簡便、可靠的優勢，提供預后信息超過傳統評估臨床病理的指標。Ki67有望作為一種有潛力的獨立的腫瘤標志物，用于輔助并評估TNBC療效。但當前國內外研究普遍存在樣本量較小、研究因素單一的困境，對Ki67仍需進一步深入的、大樣本的規范化研究[11]。

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[4] Feeley LP，Mulligan AM，Pinnaduwage D，et al. Distinguishing luminal breast cancer subtypes by Ki67， progesterone receptor or TP53 status provides prognostic information[J].Modern Pathology，2014，27：554-561.

[5] F Bertucci，P Finetti，H Roche，et al. Comparison of the prognostic value of genomic grade index， Ki67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients[J]. Annals of Oncology，2013，24：625-632.

[6] Kurebayashi J，Kanomata N，Shimo T，et al. Marked lymphovascular invasion， progesterone receptor negativity， and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone[J].Breast Cancer，2014，21：214-222.

[7] Pathmanathan N，Balleine RL，Jayasinghe UW，et al. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer[J]. Journal of clinical pathology，2014，67：222-228.

[8] 沈三弟，陳卓榮，黃湛，等. Ki67在不同分子類型乳腺癌組織中的表達及意義[J]. 實用癌癥雜志，2012，27（3）：247-249.

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[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.

（收稿日期：2014-09-15）