莫西沙星、阿米卡星、克拉霉素等藥物聯合治療耐多藥肺結核的近期療效觀察

李兆東+陸曉靜+楊淑艷+李泓

[摘要] 目的 評價莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、克拉霉素聯合治療耐多藥肺結核的近期療效。 方法 34例耐多藥肺結核患者隨機分為治療組和對照組，兩組予不同的化療方案治療。 結果 經過6個月的治療，治療組的痰菌陰轉情況為88.8%，病灶吸收情況為72.2%，癥狀改善情況為87.5%。對照組的痰菌陰轉情況為62.5%，病灶吸收情況為56.2%，癥狀改善情況為50.0%。治療組明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。 結論 莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、克拉霉素聯合治療耐多藥肺結核方案優于卷曲霉素、左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、阿莫西林/克拉維酸聯合治療耐多藥肺結核方案。

[關鍵詞] 耐多藥肺結核；莫西沙星；阿米卡星；克拉霉素；病例對照研究

[中圖分類號] R521 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）34-0058-03

耐多藥結核?。∕DR-TB）是近二十多年來受到廣泛重視的問題，耐多藥結核?。∕DR-TB）是指對2種以上抗結核藥物至少包括同時對異煙肼（H）、利福平（R）耐藥的結核病。耐多藥結核病治愈率低，病人的耐受性差，復發率高，并且是原發性耐多藥結核病的傳染源。我國是結核病疫情和耐多藥高發的國家，2009年全國流行病學調查顯示，初治肺結核耐多藥率為5.7%，復治肺結核耐多藥率為25.6%，據此估計我國每年新發耐多藥患者約10萬例[1]。特別是耐多藥結核病治療失敗會導致對二線結核藥中的任何一種注射劑和任何氟喹諾酮類藥物產生耐藥，即廣泛耐藥結核病（XDM-TB）[2]，此類結核病治療更困難，將成為結核病控制中的“老大難”問題[3]，因此，有效控制耐多藥結核病是結核病控制面對的迫切問題。本文現將我院自2010年收治的確診耐多藥結核病（MDR-TB）患者34例，隨機分為2組，通過不同藥物治療對患者的癥狀、1個月末、3個月末、6個月末時痰菌、病灶、空洞的改善情況，并分析莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、克拉霉素聯合治療耐多藥肺結核的療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年6月～2013年6月就診于我院的耐多藥結核病34例（包括原發性耐多藥7例和繼發性耐多藥27例），男20例，女14例。年齡19～71歲，中位年齡48.6歲，體重50 kg以上，無嚴重的心、肝、腎及塵肺、精神病史，非妊娠?；颊哐Ｒ?、肝功、腎功能指標正常。治療費用充足，肺結核治療史5個月～3 年6個月。所有病例均多次、反復使用過一、二線抗結核治療。所有病例均有大小不等的單發或多發空洞?；颊哂谥委熐靶刑到Y核菌培養及耐藥測定。其中只耐HR病例24例，耐HR兩種藥以上病例10例。于治療后1個月、3個月、治療后6個月接受肺CT檢查，痰結核菌培養及耐藥測定。

1.2 方法

34例患者隨機分為治療組18例（包括原發性耐多藥4例和繼發性耐多藥14例）。化療方案：3個月：莫西沙星+阿米卡星+對氨基水楊酸異煙肼+丙硫異煙胺+吡嗪酰胺+克拉霉素/3個月：莫西沙星+對氨基水楊酸異煙肼+丙硫異煙胺+吡嗪酰胺+克拉霉素/12個月：對氨基水楊酸異煙肼+丙硫異煙胺+吡嗪酰胺+克拉霉素（阿米卡星0.2 g，日2次，肌注；莫西沙星 0.4 g，日1次，口服；對氨基水楊酸異煙肼 0.3 g，日3次，口服；丙硫異煙胺0.2 g，日3次，口服；吡嗪酰胺1.5 g，日1次，口服；克拉霉素0.5 g，日2次，口服），莫西沙星（Bayer phama AG企業生產，進口注冊證號H20130292）、阿米卡星（山東方明藥業集團生產，國藥準字H37021030）、克拉霉素（江蘇恒瑞醫藥股份公司生產，國藥準字H20031041）、對氨基水楊酸異煙肼（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H50022019）、丙硫異煙胺（遼寧倍奇藥業有限公司，國藥準字H10983134）、吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥有限公司生產，國藥準字H21022352）；對照組16例（包括原發性耐多藥3例和繼發性耐多藥13例）?；煼桨福?個月：卷曲霉素+左氧氟沙星+對氨基水楊酸異煙肼+丙硫異煙胺+吡嗪酰胺+阿莫西林克拉維酸/6個月：左氧氟沙星+對氨基水楊酸異煙肼+丙硫異煙胺+吡嗪酰胺+阿莫西林克拉維酸/12個月：對氨基水楊酸異煙肼+丙硫異煙胺+吡嗪酰胺+阿莫西林克拉維酸（卷曲霉素0.75 g，日1次，靜滴；左氧氟沙星 0.4 g，日1次，口服；對氨基水楊酸異煙肼 0.3 g，日3次，口服；丙硫異煙胺0.2 g，日3次，口服；吡嗪酰胺1.5 g，日1次，口服；阿莫西林克拉維酸 0.375 g， 日3次，口服。

1.3 療效評定標準[6]

1）耐多藥結核病標準：是指對2種以上抗結核藥物至少包括同時對異煙肼（H）、利福平（R）耐藥的結核病。2）結核分枝桿菌耐藥性測定：應用改良羅氏培養基，按《結核病診斷細菌學檢驗規程》制定的標準[4]。3）細菌學：以檢查當月痰結核菌涂片*3次及痰結核菌培養均陰性為陰轉。4）肺CT表現：病變范圍以所有病灶相加占肺野數計算[5]。病灶：統計病灶有效吸收、顯著吸收（病灶吸收面積≥原病灶1/2）及吸收（病灶吸收面積<原病灶1/2）?？斩矗航y計閉合（空洞閉合或阻塞閉合）及縮小（空洞縮小≥原空洞直徑1/2）[6]。 1.4 統計學方法

應用SPSS13.0軟件進行數據分析，計數資料采用精確概率法檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者經過6個月的強化期治療，對痰菌陰轉情況、病灶吸收情況、癥狀改善情況進行對比；治療組的痰菌陰轉情況第1個月末痰菌陰轉6例（33.3%）、第3個月末13例（72.2%）、第6個月末16例（88.8%）；病灶吸收情況第1個月末病灶吸收好轉4例（22.2%）、第3個月末好轉9例（50.0%）、第6個月末好轉13例（72.2%）；癥狀改善情況第1個月末癥狀改善5例（27.7%）、第3個月末10例（55.5%）、第6個月末14例（87.5%）。對照組的痰菌陰轉情況第1個月末痰菌陰轉2例（12.5%）、第3個月末7例（43.7%）、第6個月末10例（62.5%）；病灶吸收情況第1個月末病灶吸收1例（6.2%）、第3個月末4例（25.0%）、第6個月末9例（56.2%），癥狀改善情況第1個月末癥狀改善1例（6.2%）、第3個月末5例（31.2%）、第6個月末8例（50.0%）。兩組患者通過強化期治療后對比，治療組明顯優于對照組，說明莫西沙星、阿米卡星、克拉霉素聯合抗結核治療時其相互協調作用增強，使組織、器官的血藥濃度增加，增強它們的殺菌作用。治療組的藥物組合方案優于對照組藥物組合方案。痰菌陰轉情況見表1。病灶吸收情況見表2。癥狀改善情況見表3。endprint

3 討論

20世紀80年代以來，含利福平和異煙肼的短程化療方案廣泛推行，全球結核病化療工作取得了重大進展。但隨之產生的一個重要問題，同時耐利福平和異煙肼的耐多藥結核?。∕DR-TB）的流行，對結核病控制規劃的實現構成了嚴重威脅[7]。結核分支桿菌耐藥性問題日趨嚴重，已成為結核病控制的三大難題之一[8]。加之近年來AIDS/HIV的流行，使得耐多藥結核病更加難以控制[9]。耐多藥結核病治療需多種敏感藥物相組合，且不良反應大，價格貴，甚至部分耐多藥結核患者因無法組合有效的治療方案而被動等待。

耐多藥化療原則：應以藥敏試驗結果為指導，根據患者既往用藥史，選擇含3種或4～5種以上敏感藥物組成新方案，強化期3～6個月，其中需包括一種注射劑，鞏固期18個月，總療程24個月。注意選擇新藥、敏感藥，藥物品種需達5～6種。在對每一類別藥物進行挑選時，需注意選擇級別較高的藥物。

氟喹諾酮類藥物與其他抗結核藥物無交叉耐藥性。莫西沙星因附加的甲基側鏈而增加抗菌活性，對結核分支桿菌的最低殺菌濃度為0.25 μg/mL。到目前為止，莫西沙星是氟喹諾酮類抗結核分支桿菌活性最強的藥物，是左氧氟沙星的2倍。

阿米卡星在試管中對結核分枝桿菌是一種高效的殺菌藥，比鏈霉素強23～40倍，比卡那霉素強17倍，與其他非氨基糖苷類抗結核藥無交叉耐藥。對大多數結核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）約為（4～8）μg/mL。美國胸科學會（ATS）介紹肌注與靜滴的劑量均為15 mg/kg，并將阿米卡星列入治療耐多藥結核?。∕DR-TB）的主要藥物中[10]。

克拉霉素是大環內酯類藥物紅霉素的衍生物，它的抗分枝桿菌作用比紅霉素強，而胃腸道刺激的毒副反應則較紅霉素大大減少，抗菌機制是與細胞內核蛋白體的5OS亞基呈可逆性結合，干擾細胞蛋白質的合成。特點是在酸性環境中穩定，口服易吸收，組織滲透性好，在組織和細胞中的濃度遠高于血中濃度，有中等長的半衰期，與其他抗結核藥物之間無交叉耐藥。

以上34例耐多藥肺結核患者治療效果初步證實，治療組與對照組有明顯差異，說明莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、克拉霉素治療耐多藥肺結核優于卷曲霉素、左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、阿莫西林克拉維酸治療耐多藥肺結核。

在治療過程中所有病例均行保肝治療、保腎治療、免疫及營養支持治療，但部分病例出現藥物性肝損害、白細胞減少癥、離子紊亂等，經對癥治療恢復，對治療及療效觀察無明顯影響。本文僅提供了近期療效，當需繼續觀察。

另外，本文作者在長期的實際工作中發現，由于大量藥物組成的長療程治療方案，出現低治療效果，高治療費用，高毒性反應和高耐藥性等可能導致耐多藥結核病患者治療依從性困難，與相關文獻報道一致[11]。因此，耐多藥結核病患者更容易發生治療依從性不佳，導致治療中斷。建議提高耐多藥結核病治療依從性策略，主要包括以患者為中心的疾病宣教，DOTS-Plus社會經濟支持，情感支持，藥物不良反應管理及監測系統等。當有足夠的支持措施和很好的依從性時，耐多藥結核病的治療可以取得成功[12]。故培養耐多藥結核病患者治療依從性，強調保肝治療、保腎治療、免疫治療、營養支持治療的重要性，減少中斷治療，及時監測和處理不良反應，可以提高耐多藥結核病治療成功率，所以，對耐多藥結核病進行合理化、規范化治療和督導管理，能盡快控制感染，最大限度減少耐多藥肺結核的傳播，降低耐多藥肺結核的發病率，最終達到遏制耐多藥肺結核的目的。

[參考文獻]

[1] 吳惠忠. 廣州省全球基金耐多藥結核病項目階段性實施情況分析[J]. 中國防癆雜志，2013，35（10）：799-802.

[2] 耐多藥/廣泛耐藥結核病高負擔國家部長級會議，關于結核病控制和患者治療的北京“行動倡議”——共同應對全球耐多藥/廣泛耐藥結核病的流行[J]. 中國防癆雜志，2009，5：253-254.

[3] 屠德華. 試論耐藥結核病的產生[J]. 中華結核和呼吸雜志，2007，30（6）：403-405.

[4] 中國防癆協會. 結核病診斷細菌學檢驗規程[J]. 中國防癆雜志，1996，18（1）：28.

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[6] 馬嶼，朱莉貞，潘毓萱. 結核病[M]. 北京：人民衛生出版社，2006：12，529-530.

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[8] Pilhen JA. Tuberculosis 2000：probioms and solutions[J].Int J Tuberc Lung Dis，1998，2：696-703.

[9] 唐神結，肖和平. 嚴重耐多藥結核病的研究進展[J]. 中華結核和呼吸雜志，2009，32（5）：380-383.

[10] 宋艷華，高孟秋. 結核分枝桿菌耐氨基糖苷類和多肽類抗結核藥物分之機制的研究進展[J]. 中華結核和呼吸雜志，2012，35（7）：531-533.

[11] Chaulk CP，Chasisson RE，Lenis JN. Trenting mulitdrug-resistant tuberculosis： compliance and side effects[J]. JAMA， 1994，271（2）：103-104.

[12] Mitnick C，Bayona J，Palancios E，et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima，Peru[J]. N Engl J Mbd，2003，348（2）：119-128.

（收稿日期：2014-08-11）endprint

3 討論

20世紀80年代以來，含利福平和異煙肼的短程化療方案廣泛推行，全球結核病化療工作取得了重大進展。但隨之產生的一個重要問題，同時耐利福平和異煙肼的耐多藥結核?。∕DR-TB）的流行，對結核病控制規劃的實現構成了嚴重威脅[7]。結核分支桿菌耐藥性問題日趨嚴重，已成為結核病控制的三大難題之一[8]。加之近年來AIDS/HIV的流行，使得耐多藥結核病更加難以控制[9]。耐多藥結核病治療需多種敏感藥物相組合，且不良反應大，價格貴，甚至部分耐多藥結核患者因無法組合有效的治療方案而被動等待。

耐多藥化療原則：應以藥敏試驗結果為指導，根據患者既往用藥史，選擇含3種或4～5種以上敏感藥物組成新方案，強化期3～6個月，其中需包括一種注射劑，鞏固期18個月，總療程24個月。注意選擇新藥、敏感藥，藥物品種需達5～6種。在對每一類別藥物進行挑選時，需注意選擇級別較高的藥物。

氟喹諾酮類藥物與其他抗結核藥物無交叉耐藥性。莫西沙星因附加的甲基側鏈而增加抗菌活性，對結核分支桿菌的最低殺菌濃度為0.25 μg/mL。到目前為止，莫西沙星是氟喹諾酮類抗結核分支桿菌活性最強的藥物，是左氧氟沙星的2倍。

阿米卡星在試管中對結核分枝桿菌是一種高效的殺菌藥，比鏈霉素強23～40倍，比卡那霉素強17倍，與其他非氨基糖苷類抗結核藥無交叉耐藥。對大多數結核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）約為（4～8）μg/mL。美國胸科學會（ATS）介紹肌注與靜滴的劑量均為15 mg/kg，并將阿米卡星列入治療耐多藥結核?。∕DR-TB）的主要藥物中[10]。

克拉霉素是大環內酯類藥物紅霉素的衍生物，它的抗分枝桿菌作用比紅霉素強，而胃腸道刺激的毒副反應則較紅霉素大大減少，抗菌機制是與細胞內核蛋白體的5OS亞基呈可逆性結合，干擾細胞蛋白質的合成。特點是在酸性環境中穩定，口服易吸收，組織滲透性好，在組織和細胞中的濃度遠高于血中濃度，有中等長的半衰期，與其他抗結核藥物之間無交叉耐藥。

以上34例耐多藥肺結核患者治療效果初步證實，治療組與對照組有明顯差異，說明莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、克拉霉素治療耐多藥肺結核優于卷曲霉素、左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、阿莫西林克拉維酸治療耐多藥肺結核。

在治療過程中所有病例均行保肝治療、保腎治療、免疫及營養支持治療，但部分病例出現藥物性肝損害、白細胞減少癥、離子紊亂等，經對癥治療恢復，對治療及療效觀察無明顯影響。本文僅提供了近期療效，當需繼續觀察。

另外，本文作者在長期的實際工作中發現，由于大量藥物組成的長療程治療方案，出現低治療效果，高治療費用，高毒性反應和高耐藥性等可能導致耐多藥結核病患者治療依從性困難，與相關文獻報道一致[11]。因此，耐多藥結核病患者更容易發生治療依從性不佳，導致治療中斷。建議提高耐多藥結核病治療依從性策略，主要包括以患者為中心的疾病宣教，DOTS-Plus社會經濟支持，情感支持，藥物不良反應管理及監測系統等。當有足夠的支持措施和很好的依從性時，耐多藥結核病的治療可以取得成功[12]。故培養耐多藥結核病患者治療依從性，強調保肝治療、保腎治療、免疫治療、營養支持治療的重要性，減少中斷治療，及時監測和處理不良反應，可以提高耐多藥結核病治療成功率，所以，對耐多藥結核病進行合理化、規范化治療和督導管理，能盡快控制感染，最大限度減少耐多藥肺結核的傳播，降低耐多藥肺結核的發病率，最終達到遏制耐多藥肺結核的目的。

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[12] Mitnick C，Bayona J，Palancios E，et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima，Peru[J]. N Engl J Mbd，2003，348（2）：119-128.

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3 討論

20世紀80年代以來，含利福平和異煙肼的短程化療方案廣泛推行，全球結核病化療工作取得了重大進展。但隨之產生的一個重要問題，同時耐利福平和異煙肼的耐多藥結核病（MDR-TB）的流行，對結核病控制規劃的實現構成了嚴重威脅[7]。結核分支桿菌耐藥性問題日趨嚴重，已成為結核病控制的三大難題之一[8]。加之近年來AIDS/HIV的流行，使得耐多藥結核病更加難以控制[9]。耐多藥結核病治療需多種敏感藥物相組合，且不良反應大，價格貴，甚至部分耐多藥結核患者因無法組合有效的治療方案而被動等待。

耐多藥化療原則：應以藥敏試驗結果為指導，根據患者既往用藥史，選擇含3種或4～5種以上敏感藥物組成新方案，強化期3～6個月，其中需包括一種注射劑，鞏固期18個月，總療程24個月。注意選擇新藥、敏感藥，藥物品種需達5～6種。在對每一類別藥物進行挑選時，需注意選擇級別較高的藥物。

氟喹諾酮類藥物與其他抗結核藥物無交叉耐藥性。莫西沙星因附加的甲基側鏈而增加抗菌活性，對結核分支桿菌的最低殺菌濃度為0.25 μg/mL。到目前為止，莫西沙星是氟喹諾酮類抗結核分支桿菌活性最強的藥物，是左氧氟沙星的2倍。

阿米卡星在試管中對結核分枝桿菌是一種高效的殺菌藥，比鏈霉素強23～40倍，比卡那霉素強17倍，與其他非氨基糖苷類抗結核藥無交叉耐藥。對大多數結核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）約為（4～8）μg/mL。美國胸科學會（ATS）介紹肌注與靜滴的劑量均為15 mg/kg，并將阿米卡星列入治療耐多藥結核病（MDR-TB）的主要藥物中[10]。

克拉霉素是大環內酯類藥物紅霉素的衍生物，它的抗分枝桿菌作用比紅霉素強，而胃腸道刺激的毒副反應則較紅霉素大大減少，抗菌機制是與細胞內核蛋白體的5OS亞基呈可逆性結合，干擾細胞蛋白質的合成。特點是在酸性環境中穩定，口服易吸收，組織滲透性好，在組織和細胞中的濃度遠高于血中濃度，有中等長的半衰期，與其他抗結核藥物之間無交叉耐藥。

以上34例耐多藥肺結核患者治療效果初步證實，治療組與對照組有明顯差異，說明莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、克拉霉素治療耐多藥肺結核優于卷曲霉素、左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼聯合丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、阿莫西林克拉維酸治療耐多藥肺結核。

在治療過程中所有病例均行保肝治療、保腎治療、免疫及營養支持治療，但部分病例出現藥物性肝損害、白細胞減少癥、離子紊亂等，經對癥治療恢復，對治療及療效觀察無明顯影響。本文僅提供了近期療效，當需繼續觀察。

另外，本文作者在長期的實際工作中發現，由于大量藥物組成的長療程治療方案，出現低治療效果，高治療費用，高毒性反應和高耐藥性等可能導致耐多藥結核病患者治療依從性困難，與相關文獻報道一致[11]。因此，耐多藥結核病患者更容易發生治療依從性不佳，導致治療中斷。建議提高耐多藥結核病治療依從性策略，主要包括以患者為中心的疾病宣教，DOTS-Plus社會經濟支持，情感支持，藥物不良反應管理及監測系統等。當有足夠的支持措施和很好的依從性時，耐多藥結核病的治療可以取得成功[12]。故培養耐多藥結核病患者治療依從性，強調保肝治療、保腎治療、免疫治療、營養支持治療的重要性，減少中斷治療，及時監測和處理不良反應，可以提高耐多藥結核病治療成功率，所以，對耐多藥結核病進行合理化、規范化治療和督導管理，能盡快控制感染，最大限度減少耐多藥肺結核的傳播，降低耐多藥肺結核的發病率，最終達到遏制耐多藥肺結核的目的。

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[12] Mitnick C，Bayona J，Palancios E，et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima，Peru[J]. N Engl J Mbd，2003，348（2）：119-128.

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