雷帕霉素洗脫支架與金屬裸支架治療冠心病慢性完全閉塞病變臨床效果的Meta分析

鐘 輝，黃裕玉

·醫學循證·

雷帕霉素洗脫支架與金屬裸支架治療冠心病慢性完全閉塞病變臨床效果的Meta分析

鐘 輝，黃裕玉

目的 評價雷帕霉素洗脫支架(SES)與金屬裸支架(BMS)治療冠心病慢性完全閉塞(CTO)病變的臨床效果。方法 計算機聯網檢索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國知網(CNKI)等全文數據庫，篩選2000—2014年公開發表的關于SES與BMS治療冠心病CTO病變臨床效果的隨機對照試驗(RCT)，SES組置入SES，BMS組置入BMS。對文獻質量進行嚴格評價后，對符合要求的RCT進行資料提取并采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。比較SES組和BMS組患者主要不良心血管事件(MACEs)發生率、全因死亡率、心肌梗死(MI)發生率、支架內血栓形成(IST)發生率、靶病變血運重建(TLR)發生率、靶血管血運重建(TVR)發生率。結果 共納入5項符合標準的RCT，納入患者總數為1 001例，其中SES組為501例、BMS組為500例。Meta分析結果顯示：兩組患者全因死亡率〔RR=1.55，95%CI(0.68，3.54)，P=0.30〕、MI發生率〔RR=0.63，95%CI(0.35，1.14)，P=0.13〕、IST發生率〔RR=1.81，95%CI(0.61，5.34)，P=0.28〕比較，差異無統計學意義。SES組患者MACEs發生率〔RR=0.31,95%CI(0.23，0.42)，P<0.000 01〕、TLR發生率〔RR=0.16，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01〕、TVR發生率〔RR=0.28，95%CI(0.21，0.38)，P<0.000 01〕低于BMS組。結論 基于現有文獻證據，采用SES治療的冠心病CTO病變患者MACEs發生率、TLR發生率、TVR發生率低于采用BMS治療者，但全因死亡率、MI發生率、IST發生率間無差異，SES可作為臨床治療冠心病CTO病變的首選。

冠心病；冠狀動脈閉塞；西羅莫司；藥物洗脫支架；金屬裸支架；Meta分析

鐘輝，黃裕玉.雷帕霉素洗脫支架與金屬裸支架治療冠心病慢性完全閉塞病變臨床效果的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(10)：1-5，10.[www.syxnf.net]

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冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或者閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死，簡稱冠心病[1]。慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)病變是指冠狀動脈完全閉塞時間>3個月，根據是否存在前向血流分為慢性功能性閉塞(TIMI血流Ⅰ級)和慢性完全性閉塞(TIMI血流0級)[2]。CTO病變患者約占經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)總人數的10%～20%，與非閉塞性病變患者相比，CTO病變患者手術難度大、開通率低、術后再閉塞風險高[3-4]。如何提高冠心病CTO病變患者臨床療效一直是介入治療研究的熱點，其中支架類型也是影響CTO病變臨床療效的重要因素之一，然而不同臨床研究中雷帕霉素洗脫支架(sirolimus-eluting stent，SES)和金屬裸支架(bare-metal stent，BMS)在CTO病變中的臨床效果不一致。本研究通過對近年來國內外公開發表的關于SES與BMS治療冠心病CTO病變臨床效果的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)進行Meta分析，評價SES與BMS治療冠心病CTO病變的臨床效果，為PCI支架的選擇提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究類型：比較SES和BMS治療冠心病 CTO病變患者臨床效果的RCT。(2)研究對象：冠心病CTO病變患者。(3)干預措施：先行冠狀動脈造影術，若術中發現血管閉塞則行PCI術，SES組置入SES，BMS組置入BMS。(4)結局指標：主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)發生率、全因死亡率、心肌梗死(myocardial infarction，MI)發生率、支架內血栓形成(in-stent thrombosis，IST)發生率、靶病變血運重建(target lesion revascularization，TLR)發生率、靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)發生率。

1.2 文獻排除標準 (1)無對照、交叉對照等非隨機設計的臨床對照試驗；(2)未揭曉試驗結果；(3)重復發表；(4)實驗數據前后不一致。

1.3 文獻檢索策略 計算機聯網檢索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國知網(CNKI)等全文數據庫。中英文文獻分別檢索，中文檢索詞包括：慢性完全閉塞病變、雷帕霉素、藥物洗脫支架、金屬裸支架，英文檢索詞包括：chronic total coronary occlusions，sirolimus，drug-eluting stent，bare-mental stent。檢索時間為2000—2014年。

1.4 文獻篩選與質量評價 所有檢索文獻由研究者先獨立閱讀，通過閱讀題目和摘要初步篩選出能夠納入的文獻，對于不能肯定的文獻閱讀全文后決定是否納入。根據Cochrane Handbook 5.1偏倚風險評估標準，由2名評價員按照以下標準對納入的RCT進行評價：(1)隨機方法的描述；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)是否選擇性報告研究結果；(5)結局數據是否完整；(6)有無其他來源偏倚。

1.5 資料提取 試驗數據由一位研究者按照預先設計的數據提取表提取，再由第二位研究者核對。提取內容包括：研究名稱、病例數、SES組/BMS組干預措施、結局指標，若納入研究文獻信息不全，則通過信函向作者索取。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行統計學分析。采用I2檢驗對納入文獻進行統計學異質性分析，當P≥0.1且I2≤50%時，表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型；當P<0.1且I2>50%時，表示各文獻間存在統計學異質性，考慮選用隨機效應模型；若異質性過于明顯(I2>75%)，則分析異質性來源，通過亞組及敏感性分析等處理減小異質性后，再采用固定效應模型進行分析。二分類變量采用相對危險度(RR)及95%可信區間(95%CI)表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索 檢索出相關文獻1 032篇，其中中文文獻712篇，英文文獻311篇。剔除重復文獻3篇，經閱讀標題及摘要后剔除18篇，最后閱讀全文并做文獻質量評價后，進一步剔除觀察指標不符合的文獻、非隨機設計的文獻和數據不全的文獻32篇，最終納入5篇RCT[5-9]。納入患者總數為1 001例，其中SES組為501例，BMS組為500例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的偏倚風險評估 納入文獻均采用隨機分配，2篇采用隨機數字表、3篇隨機未描述，5篇文獻報道了分配隱藏方法，2篇文獻報道了盲法的具體情況，5篇文獻均不存在選擇性報告研究結果，4篇文獻完整地報道了研究結果(見表2)。

表1 納入文獻的基本特征

注：①=主要不良心血管事件發生率，②=全因死亡率，③=心肌梗死發生率，④=支架內血栓形成發生率，⑤=靶病變血運重建發生率，⑥=靶血管血運重建發生率

表2 納入文獻質量評估

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MACEs發生率 4篇文獻[6-9]報道了兩組患者MACEs發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示：兩組患者MACEs發生率比較，差異有統計學意義〔RR=0.31,95%CI(0.23，0.42)，P<0.000 01〕；無論隨訪時間≤12個月或>12個月，SES組MACEs發生率均低于BMS組，差異有統計學意義〔RR=0.20,95%CI(0.07，0.56)，P=0.002；RR=0.33,95%CI(0.24，0.45)，P<0.000 01,見圖2〕。

圖2 兩組患者MACEs發生率比較的森林圖

Figure 2 Forest plot for the comparison of incidence of MACEs between the two groups

2.3.2 全因死亡率 5篇文獻[5-9]報道了兩組患者全因死亡率，各文獻間無統計學異質性(P=0.35，I2=6%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示：兩組患者全因死亡率比較，差異無統計學意義〔RR=1.55，95%CI(0.68，3.54)，P=0.30,見圖3〕。

圖3 兩組患者全因死亡率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot for the comparison of all-cause mortality between the two groups

2.3.3 MI發生率 5篇文獻[5-9]報道了兩組患者MI發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示：兩組患者MI發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.63，95%CI(0.35，1.14)，P=0.13,見圖4〕。

圖4 兩組患者MI發生率比較的森林圖

Figure 4 Forest plot for the comparison of incidence of myocardial infarction between the two groups

2.3.4 IST發生率 4篇文獻[5-6,8-9]報道了兩組患者IST發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示：兩組患者IST發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.81，95%CI(0.61，5.34)，P=0.28,見圖5〕。

圖5 兩組患者IST發生率比較的森林圖

Figure 5 Forest plot for the comparison of incidence of IST between the two groups

2.3.5 TLR發生率 5篇文獻[5-9]報道了兩組患者TLR發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示：兩組患者IST發生率比較，差異有統計學意義〔RR=0.16，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01〕；無論隨訪時間≤12個月或>12個月，SES組患者TLR發生率均低于BMS組〔RR=0.11，95%CI(0.04,0.29)，P<0.000 01；RR=0.18，95%CI(0.12，0.28)，P<0.000 01,見圖6〕。

2.3.6 TVR發生率 5篇文獻[5-9]報道了兩組患者TVR發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示：兩組患者TVR發生率比較，差異有統計學意義〔RR=0.28，95%CI(0.21，0.38)，P<0.000 01〕；無論隨訪時間≤12個月或>12個月，SES組患者TVR發生率均低于BMS組〔RR=0.25，95%CI(0.14,0.48)，P<0.000 1；RR=0.29，95%CI(0.21，0.41)，P<0.000 01,見圖7〕。

圖6 兩組患者TLR發生率比較的森林圖

Figure 6 Forest plot for the comparsion of incidence of TLR between the two groups

圖7 兩組患者TVR發生率比較的森林圖

Figure Forest plot for the comparison of incidence of TVR between the two groups

2.4 發表偏倚 分別對關于MACEs發生率、全因死亡率、MI發生率、IST發生率、TLR發生率、TVR發生率的文獻繪制漏斗圖(見圖8)。結果顯示，MACEs發生率、全因死亡率、MI發生率、TLR發生率、TVR發生率相關文獻的漏斗圖均偏向一邊，極不對稱，提示存在一定程度的發表性偏倚；而IST發生率相關文獻的漏斗圖校對稱，提示存在發表性偏倚的可能性較小。

3 討論

CTO病變一直是冠心病患者PCI的難點問題，在血管造影術確診的冠心病患者中，20%～40%的患者存在CTO病變，尤其常見于多支血管病變和左心室功能不全的患者，且CTO病變意味著二次血管重建術難度增大[10-11]。CTO病變患者血管完全及時開通取決于介入醫生的治療策略、手術技巧及器械，而術后患者支架內再狹窄、二次血運重建則與介入支架的選擇關系密切。1977年Andreas Gruentzig完成第一例球囊血管成形術(percutsneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，在之后的10年內，由于所需器械設計的迅速發展和操作者經驗的積累，PCTA應用范圍逐漸擴大，如多支病變、左心室功能減退、特殊解剖學部位以及其他合并嚴重疾病[12]。但PTCA的兩大主要并發癥限制了其臨床應用，首先是靶血管的突然閉塞，該并發癥存在于5%～8%的患者中；其次是臨床癥狀的反復進展，初次PTCA術后6～9個月15%～30%的患者出現靶血管節段再狹窄[13-14]。隨后，研究人員在PTCA基礎上進行了一系列改進，如冠狀動脈斑塊旋切術、經導管溶栓與機械性血栓切除術、遠端栓子保護裝置等，但均未取得革命性的進展。自1994年以來，球囊擴張后支架植入在美國獲得廣泛應用，由于其能減少患者的早期并發癥和改善后期臨床效果，因此PCI基本上取代了單純的PTCA。與BMS相比，藥物洗脫支架能進一步降低CTO病變患者術后支架內再狹窄發生率[15]。SES是第二代藥物洗脫支架，其內含有雷帕霉素，并以鈷鈦合金為支架載體，內涂有依維莫司高分子聚合物，具有耐用、組織相容性良好的特點。雷帕霉素是一種天然抗生素和免疫抑制劑，其可促使G1期細胞生長抑制劑抑制在生長因子和細胞因子刺激下導致的細胞增生[16]。

注：○≤12 months ◇>12 months

圖8 發表偏倚的漏斗圖

Figure 8 Funnel plot for publication bias

本研究結果顯示，在冠心病CTO病變患者的治療中，BMS組和SES組的全因死亡率、MI發生率、IST發生率間無差異，SES組患者MACEs發生率、TLR發生率、TVR發生率均低于BMS組。Colmenarez等[17]在關于藥物洗脫支架對CTO病變患者療效的Meta分析中納入14項研究，其中隊列研究12項，RCT 2項，結果顯示與BMS相比，SES能明顯降低患者MACEs發生率，本研究結果與之一致；TVR發生率也明顯降低，且能維持到隨訪36個月。Yang等[18]在藥物洗脫支架對CTO病變患者療效的Meta分析中納入29項研究，其中隊列研究24項，RCT 5項，結果顯示藥物洗脫支架組的再狹窄、MACEs發生率優于BMS組，但藥物洗脫支架組隨訪至36個月時支架內血栓發生率高于BMS組。

本研究尚存在一定局限性。首先是納入文獻存在的偏倚，本研究納入的研究全部為RCT，納入的病例數較少；Colmenarez等[17]、Yang等[18]在其研究中將隊列研究與RCT合并，擴大了樣本量，本研究得出的結論與之相似；其次是納入文獻存在患者基線資料不完整，CTO病變患者的臨床預后與其是否合并其他疾病有很大關系，如合并糖尿病、慢性腎衰竭患者冠狀動脈病變更復雜，支架術后再狹窄發生率更高，臨床預后更差；再者納入各研究對MACEs、TVR、TLR的定義不盡相同，造成Meta分析結果存在偏倚；最后，納入文獻的陽性研究結果較多，存在一定發表偏倚。因此，需進一步收集更高質量的RCT研究、統一的患者入選標準和結局指標，得出更可靠的研究結論。

綜上所述，基于現有文獻證據，采用SES治療的冠心病CTO病變患者MACEs發生率、TLR發生率、TVR發生率低于采用BMS治療者，但全因死亡率、MI發生率、IST發生率間無差異，SES可作為臨床治療冠心病CTO病變患者的首選。

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(本文編輯：毛亞敏)

Meta-analysis on Clinical Effect in Treating Chronic Totally Occluded Lesion of Patients with Coronary Heart Disease between Sirolimus-eluting Stent and Bare-metal Stent

ZHONGHui，HUANGYu-yu.DepartmentofEmergency，BaojiCentralHospital，Baoji721008，China

Objective To evaluate the clinical effect in treating chronic totally occluded lesion of patients with coronary heart disease between sirolimus-eluting stent(SES)and bare-metal stent(BMS).Methods A research was carried on PubMed，Cochrane Central Register of Controlled Trials and CNKI by computer，to screen publicly published RCTs about clinical effect in treating chronic totally occluded lesion of patients with coronary heart disease between SES and BMS from 2000 to 2014，thereinto patients of SES group received SES，patients of BMS group received BMS.The involved literatures were strictly evaluated，and related data was extracted，RevMan 5.0 software was used to carry out the meta-analysis.Incidence of MACEs，all-cause mortality，incidence of myocardial infarction，incidence of intra-stent thrombosis(IST)，incidence of target lesion revascularization(TLR)and incidence of target vascular reconstruction(TVR)were compared between the two groups.Results A total of 5 RCTs were involved，including 1 001 patients(501 patients in SES group，500 patients in BMS group).Meta-analysis showed that，no statistically significant differences of all-cause mortality〔RR=1.55，95%CI(0.68，3.54)，P=0.30〕，incidence of myocardial infarction〔RR=0.63，95%CI(0.35，1.14)，P=0.13〕，incidence of IST〔RR=1.81，95%CI(0.61，5.34)，P=0.28〕between the two groups； incidence of MACEs〔RR=0.31,95%CI(0.23，0.42)，P<0.000 01〕，incidence of TLR〔RR=0.16，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01〕and incidence of TVR〔RR=0.28，95%CI(0.21，0.38)，P<0.000 01〕 of SES group were statistically significantly lower than those of BMS group.Conclusion Based on now available literature evidences，the incidence of MACEs，incidence of TLR and incidence of TVR of patients with coronary heart disease complicated with chronic totally occluded lesion that treated by SES are significantly lower than those patients treated by BMS，but all-cause mortality，incidence of myocardial infarction and incidence of IST showed no significant differences，SES can be served as the first choice on clinic.

Coronary disease；Coronary occlusion；Sirolimus；Drug-eluting stents；Bare-mental stent；Meta-analysis

廣東省醫學科研資助項目(B2011310)

721008陜西省寶雞市中心醫院急診科(鐘輝)；佛山市順德區第一人民醫院心血管內科(黃裕玉)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.001

2015-07-11；

2015-10-12)

【編者按】 Meta分析是一種基于文獻資料的定量化綜合評價多個同類獨立研究結果的統計學方法，亦是循證醫學合理配置資源和提高資源有效使用效率的有效工具。隨著Meta分析方法在醫學領域的廣泛傳播與應用，近年來Meta分析類研究越來越多，高質量的Meta分析會獲得臨床醫生及學者的高度評價及認可，而一篇高質量的Meta分析需要注意很多方面。Meta分析的選題最好是具有爭議性的問題，鐘輝等基于不同臨床研究中雷帕霉素洗脫支架和金屬裸支架在慢性完全性閉塞(CTO)病變中的臨床效果不一致，采用計算機檢索了5項隨機對照試驗進行Meta分析，結果顯示，與金屬裸支架相比，雷帕霉素洗脫支架可降低冠心病CTO病變患者主要不良心血管事件發生率、靶病變血運重建發生率、靶血管血運重建發生率，但全因死亡率、心肌梗死發生率、支架內血運重建發生率間無差異，提示雷帕霉素洗脫支架可作為臨床治療冠心病CTO病變的首選。敬請關注！