瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入術后血管內皮功能、血清炎性因子水平及預后的影響研究

路 雯，王海波，宗雪峰

·論著·

瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入術后血管內皮功能、血清炎性因子水平及預后的影響研究

路 雯，王海波，宗雪峰

目的 探討瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征(ACS)患者經皮冠狀動脈介入(PCI)術后血管內皮功能、血清炎性因子水平及預后的影響。方法 選取徐州市中心醫院2012年4月—2013年5月收治的ACS患者114例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各57例。兩組患者均接受擇期PCI治療，對照組患者給予常規藥物治療，觀察組患者在對照組基礎上給予瑞舒伐他汀治療。比較兩組患者術日清晨、術后24 h及術后1個月血管內皮功能指標〔血管性假血友病因子(vWF)、內皮素-1(ET-1)及一氧化氮(NO)〕，術日清晨和術后1個月血清炎性因子〔可溶性細胞黏附分子-1(sICAM-1)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)〕水平及預后〔近期預后：術日清晨和術后1個月左心室射血分數(LVEF)；遠期預后：PCI術后1年內心血管事件及支架內再狹窄發生情況〕。結果 兩組患者術日清晨及術后24 h血清vWF、ET-1及NO水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；術后1個月觀察組患者血清vWF和ET-1水平低于對照組，血清NO水平高于對照組(P<0.05)。術日清晨兩組患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后1個月觀察組患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平低于對照組(P<0.05)。術日清晨兩組患者LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后1個月觀察組患者LVEF高于對照組(P<0.05)。術后1年觀察組患者再發心絞痛、惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死發生率及支架內再狹窄發生率均低于對照組(P<0.05)。結論 瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI術后血管內皮功能，有效抗炎，改善患者近期及遠期預后。

急性冠脈綜合征；瑞舒伐他汀；血管成形術，氣囊，冠狀動脈；內皮功能；炎性因子；預后

路雯，王海波，宗雪峰.瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入術后血管內皮功能、血清炎性因子水平及預后的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(10)：21-25.[www.syxnf.net]

Lu W，Wang HB，Zong XF.Impact of rosuvastatin on vascular endothelial function，serum inflammatory cytokines levels and prognosis of ACS patients treated by PCI[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(10)：21-25.

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是臨床常見的心血管急癥之一。相關流行病學調查結果顯示，我國ACS發病率呈逐年上升趨勢，并已成為嚴重的社會公共衛生問題[1-2]。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前臨床推薦的ACS患者的治療方法，但PCI術后仍有部分患者未能獲得滿意的預后效果，如術后出現冠狀動脈支架再狹窄及其他不良心血管事件等[3]。他汀類藥物是目前臨床應用頗廣泛的調脂類藥物，同時也是ACS患者的重要用藥選擇。瑞舒伐他汀為新一代他汀類藥物，能有效降低ACS患者血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及三酰甘油(TG)水平，同時升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。但瑞舒伐他汀是否對PCI術后ACS患者的血管內皮功能及血清炎性因子水平產生影響，繼而影響其預后效果，目前尚缺乏研究。因此本研究選擇行擇期PCI的ACS患者作為研究對象，旨在探討瑞舒伐他汀對ACS患者PCI術后血管內皮功能、血清炎性因子水平及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取徐州市中心醫院2012年4月—2013年5月收治的ACS患者114例，均符合美國心臟病學學會/美國心臟協會(ACC/AHA)制定的ACS診斷標準；排除合并感染、高熱、肝腎功能不全者，及近期服用過降脂類藥物或對本研究所用藥物存在禁忌證者。將114例患者按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各57例。兩組患者性別、年齡、原發病、既往史及PCI置入支架數比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者除接受擇期PCI治療外，同時給予抗血小板、抗凝、控制血壓、擴張冠狀動脈及延緩心室重構等治療，藥物包括阿司匹林、低分子肝素、氯吡格雷、硝酸酯類及β受體阻滯劑等。觀察組患者在對照組基礎上于術前3 d加用瑞舒伐他汀(生產廠家：IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，進口藥品注冊證號H20060407，20 mg/片)治療，每晚睡前口服1片，術后持續服用1個月[4]。

1.3 觀察指標

1.3.1 血管內皮功能 分別于PCI術日清晨、術后24 h及術后1個月采集患者空腹肘靜脈血4 ml，進行EDTA抗凝處理、待測，采用雙抗體夾心固相酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清血管性假血友病因子(vWF)水平，試劑盒購自上海太陽生物技術有限公司；采用放射免疫測定法(RIA)測定血清內皮素-1(ET-1)水平，試劑盒購自解放軍總醫院；采用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(NO)水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。以上3項指標的檢測均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.2 血清炎性因子水平 分別于PCI術日清晨及術后1個月采集患者空腹肘靜脈血4 ml，進行EDTA抗凝處理、待測，采用ELISA測定血清可溶性細胞黏附分子-1(solubility intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1) 和基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)，采用速率免疫比濁法測定血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，儀器為美國Beckman Immage 800型特定蛋白分析儀。

1.3.3 預后 短期預后：采用HP5500彩色多普勒超聲心動圖測定患者術日清晨及術后1個月左心室射血分數(LVEF)；遠期預后：患者PCI術后1年內心血管事件及支架內再狹窄發生情況，其中心血管事件主要包括再發心絞痛、惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死，支架內再狹窄，隨訪期間血管造影顯示支架直徑狹窄率≥50%判定為支架內再狹窄。

2 結果

2.1 兩組患者手術前后血管內皮功能指標比較 兩組患者術后24 h血清vWF和ET-1水平分別高于術日清晨和術后1個月，血清NO水平低于術后1個月，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者術日清晨及術后24 h血清vWF、ET-1及NO水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；術后1個月觀察組患者血清vWF和ET-1水平低于對照組，血清NO水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組患者手術前后血清炎性因子水平比較 術日清晨兩組患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后1個月觀察組患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 兩組患者預后比較 術日清晨兩組患者LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后1個月觀察組患者LVEF高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。術后1年觀察組患者再發心絞痛、惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死發生率及支架內再狹窄發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

Table 3 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after PCI

組別例數sICAM-1(μg/L)術日清晨 術后1個月MMP-9(μg/L)術日清晨 術后1個月hs-CRP(mg/L)術日清晨 術后1個月對照組57563±127413±98950±137759±10313.6±2.98.2±2.4觀察組57562±128275±71949±138644±8613.6±3.06.2±1.8t值0.9023.2681.1132.6151.2462.988P值0.8790.0160.7250.0230.6210.037

注：sICAM-1=可溶性細胞黏附分子-1，MMP-9=基質金屬蛋白酶9，hs-CRP=超敏C反應蛋白

表1 兩組患者一般資料比較

注：PCI=經皮冠狀動脈介入；a為t值

表2 兩組患者手術前后血管內皮功能指標水平比較

注：vWF=血管性假血友病因子，ET-1=內皮素-1，NO=一氧化氮；與術后24 h比較，aP<0.05

表4 兩組患者預后比較

注：LVEF=左心室射血分數；a為t值

3 討論

PCI作為目前臨床上ACS最具時效性及有效性的治療方法，已是絕大多數醫療單位的首選ACS治療措施。但常用的PCI術式中球囊血管成形術及支架置入術會對冠狀動脈血管造成不良刺激，繼而引起血管內膜損傷并形成粥樣硬化斑塊[5]，炎性因子隨之被誘導激活，并最終形成血栓。臨床學者普遍認為，血管內膜損傷是ACS患者PCI術后發生不良心血管事件的重要誘因，因此若能在PCI治療的同時采取改善冠狀動脈內皮功能及抑制炎性反應的措施，則有望提高患者預后效果。劉兆奕等[6]研究顯示，瑞舒伐他汀作為新一代他汀類降脂藥物，對不同血脂水平患者均能發揮有效的調脂作用。本研究進一步探討了瑞舒伐他汀除降脂作用之外的改良血管內皮功能及非特異性抗炎作用。

正常的血管內皮功能對維持血管良好的穩定性、緊張度及降低血栓形成風險均具有重要作用[7]。vWF是一種由多個vWF單體組成的多聚物，主要由血管內皮細胞及巨核細胞合成，合成后的vWF將被儲存于Weibel-Palade小體(一種特殊的血管內皮細胞分泌性桿狀細胞器)內。血管內皮細胞一旦受損，vWF則將從Weibel-Palade小體內釋放出來并進入血液。vWF因在血液中具有較好的穩定性而易被檢測，因此臨床通常將其作為血管內皮細胞損傷的重要標志物[8]，同時也可作為ACS斑塊破裂及血栓形成的預測指標[9]。從生化功能方面考慮，vWF可介導血小板在受損血管內膜或內膜下部發生黏附、聚集，同時促進一種強力的局部血管收縮劑——血栓素A2的合成與釋放，最終導致血管內皮功能下降[10]。本研究結果顯示，ACS患者在PCI術后短期內出現vWF水平明顯升高情況，提示介入治療已造成血管內皮功能受損，同時vWF也在一定程度上參與ACS的病理過程。ET-1與NO則分別是由血管內皮細胞合成的重要的血管收縮因子與舒張因子，二者失衡可致血管舒縮功能異常。當血管內皮功能出現損傷后其ET-1水平增高，而NO水平降低。臨床研究發現，健康個體血清ET-1水平非常低并易被清除，因此幾乎不會在體循環中發揮作用，而在心肌梗死、高血壓、休克等病理狀態下，血清ET-1水平則明顯升高[11-13]。NO是NO合成酶(NOS)催化左旋精氨酸的產物，既往研究證實內源性NO在抑制平滑肌細胞增殖、舒張血管平滑肌及抗血小板和抗動脈粥樣硬化等方面均可發揮重要作用，同時冠心病患者血清NO水平低于正常人，因此臨床通常將血清NO水平作為評價血管內皮功能的重要指標之一。本研究結果顯示，兩組患者術后短期內出現ET-1水平升高及NO水平降低情況，進一步提示PCI可對患者血管內皮功能造成一定程度損傷。本研究結果亦顯示，術后1個月觀察組患者血清vWF和ET-1水平低于對照組，血清NO水平高于對照組，提示瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI術后血管內皮功能。

炎性反應在ACS進展中的作用也日益受到臨床廣泛關注。sICAM-1是細胞間黏附分子-1(ICAM-1)從細胞表面分解脫落形成的一種可溶性細胞外成分，而ICAM-1的主要生理病理作用為介導炎性細胞與血管內皮細胞的黏附，繼而使中性粒細胞易于被內皮細胞捕獲并進入動脈壁內，導致或加重斑塊內炎性反應。因此，可將血清sICAM-1水平作為評價內皮細胞上ICAM-1的間接指標[14]。有臨床資料顯示，血清sICAM-1水平升高將增加心血管事件發生率[15]。MMP-9是基質金屬蛋白酶(MMPs)家族中的重要成員，同時血管內皮細胞是其重要的分泌細胞之一。有研究發現，在炎性反應過程中多種細胞因子均可上調MMP-9的表達，檢測其血清水平對PCI術后心血管事件及再狹窄的發生均有預測價值[16]。hs-CRP是較常用的非特異性全身炎性反應標志物，被認為是急性心血管事件最強的炎性標志物，同樣可用于預測PCI術后心血管事件及再狹窄的發生[17]。本研究結果顯示，術后1個月觀察組患者血清sICAM-1、MMP-9、hs-CRP水平低于對照組，提示瑞舒伐他汀在ACS患者PCI治療過程中發揮了抗炎作用。

本研究結果亦顯示，術后1個月觀察組患者LVEF高于對照組；術后1年觀察組患者再發心絞痛、惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死發生率及支架內再狹窄發生率均低于對照組。提示瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI術后近期預后及遠期預后。

綜上所述，瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI術后血管內皮功能，有效抗炎，改善患者近期及遠期預后。

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(本文編輯：謝武英)

Impact of Rosuvastatin on Vascular Endothelial Function，Serum Inflammatory Cytokines Levels and Prognosis of ACS Patients Treated by PCI

LUWen，WANGHai-bo，ZONGXue-feng.DepartmentofCardiology，XuzhouCentralHospital，Xuzhou221009，China

Objective To investigate the impact of rosuvastatin on vascular endothelial function，serum inflammatory cytokines levels and prognosis of ACS patients treated by PCI.Methods A total of 114 ACS patients were selected in Xuzhou Central Hospital from April 2012 to May 2013，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 57 cases.Patients of both groups were treated by delayed PCI，and patients of control group received conventional drugs，while patients of observation group received extra rosuvastatin based on conventional drugs.Index of vascular endothelial function(including serum levels of vWF，ET-1 and NO)in the morning of operative day，24 hours after PCI and 1 month after PCI，serum inflammatory cytokines levels(including serum levels of sICAM-1，MMP-9 and hs-CRP)in the morning of operative day and 1 month after PCI，and prognosis(LVEF in the morning of operative day and 1 month after PCI，incidence of cardiovascular events and in-stent restenosis after 1 year of PCI)were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of serum level of vWF，ET-1 or NO was found between the two groups in the morning of operative day or 24 hours after PCI(P>0.05)；1 month after PCI，serum levels of vWF and ET-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while serum NO level of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of sICAM-1，MMP-9 or hs-CRP was found between the two groups in the morning of operative day(P>0.05)，while serum levels of sICAM-1，MMP-9 and hs-CRP of observation group were statistically significantly lower than those of control group 1 month after PCI(P<0.05).No statistically significant differences of LVEF was found between the two groups in the morning of operative day(P>0.05)，while LVEF of observation group was statistically significantly higher than that of control group 1 month after PCI(P<0.05).After 1 year of PCI，the incidence of recurrent angina pectoris，malignant arrhythmia，heart failure，sudden cardiac death and in-stent restenosis of observation group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Conclusion Rosuvastatin can effectively improve the vascular endothelial function，near term and long term prognosis of ACS patients treated by PCI，reduce the serum inflammatory cytokines levels，has certain anti-inflammatory action.

Acute coronary syndrome；Rosuvastatin；Angioplasty，balloon,coronary；Endothelial function；Inflammatory cytokines；Prognosis

221009 江蘇省徐州市中心醫院心內科

路雯，221009江蘇省徐州市中心醫院心內科；E-mail：lzr357@163.com

R 542.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.005

2015-08-13；

2015-10-14)