單劑量沙美特羅替卡松與雙倍劑量替卡松吸入治療支氣管哮喘臨床療效的比較研究

鄭 娟

·療效比較研究·

單劑量沙美特羅替卡松與雙倍劑量替卡松吸入治療支氣管哮喘臨床療效的比較研究

鄭 娟

目的 比較單劑量沙美特羅替卡松與雙倍劑量替卡松吸入治療支氣管哮喘的臨床療效。方法 選取2014年6月—2015年4月重慶北部新區第一人民醫院呼吸科收治的支氣管哮喘患者78例，按照住院單雙號分為單劑量組36例和雙倍劑量組42例。單劑量組患者給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(規格：50 μg/250 μg)吸入治療，1吸/次，2次/d；雙倍劑量組患者給予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(規格：125 μg/撳)吸入治療，4撳/次，2次/d。比較兩組患者治療前及治療2個月日間癥狀評分和夜間癥狀評分、肺功能指標〔第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼氣峰流速(PEF)〕，痰中嗜酸粒細胞分數(EOS)、中性粒細胞分數(NEU)、淋巴細胞分數(LYM)、巨噬細胞分數(MAC)、上皮細胞分數(EE)及白介素5(IL-5)水平，血漿皮質醇水平。結果 兩組患者治療前及治療2個月日間癥狀評分和夜間癥狀評分及FEV1、FVC、PEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療2個月日間癥狀評分和夜間癥狀評分均低于治療前，FEV1、PEF均高于治療前(P<0.05)。兩組患者治療前及治療2個月痰中EOS、NEU、LYM、MAC、EE及IL-5水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療2個月痰中EOS及IL-5水平低于治療前(P<0.05)。兩組患者治療前及治療2個月血漿皮質醇水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 單劑量沙美特羅替卡松吸入治療支氣管哮喘的臨床療效及對氣道炎癥的控制效果與雙倍劑量替卡松相似，但激素用量更小，不良反應發生風險更低。

哮喘；投藥，吸入；沙美特羅替卡松；療效比較研究

鄭娟.單劑量沙美特羅替卡松與雙倍劑量替卡松吸入治療支氣管哮喘臨床療效的比較研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(10)：81-84.[www.syxnf.net]

Zheng J.Comparative study for clinical effect on bronchial asthma between single-dose inhalation of salmeterol and fluticas and double-dose inhalation of flonase[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(10)：81-84.

支氣管哮喘是由多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎癥[1]。目前，支氣管哮喘的治療已由解痙治療轉為以吸入激素為主的抗炎治療[2-3]。長期臨床實踐證明，激素吸入治療支氣管哮喘的臨床效果明顯，但存在一定的局限性。中重度支氣管哮喘常需加大糖皮質激素的吸入劑量，其可能會引起明顯的局部和全身性不良反應，如抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸等[4]。支氣管哮喘的二線用藥，如長效β2受體激動劑，盡管支氣管哮喘癥狀的控制作用較佳，但抗炎作用不明顯。因此，二者聯用可相互取長補短，既迅速控制支氣管哮喘癥狀又能有效減少吸入激素用量[5]。本研究旨在比較單劑量沙美特羅替卡松與雙倍劑量替卡松治療支氣管哮喘的臨床療效，為臨床治療提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 納入標準 (1)符合2012年全球哮喘防治創議中支氣管哮喘的診斷標準[6]：(2)納入研究前1個月內未使用過全身性激素及β2受體激動劑，既往吸入激素用量≤500 μg/d；(3)納入研究1個月內無呼吸道感染及因急性支氣管哮喘加重；(4)無嚴重肝腎功能不全、心臟病及其他全身性疾病：(5)非妊娠及哺乳期婦女。

1.2 研究對象 選取2014年6月—2015年4月重慶北部新區第一人民醫院呼吸科收治的支氣管哮喘患者78例，按照住院單雙號分為單劑量組36例和雙倍劑量組42例。聯合治療組中男26例，女10例；平均年齡(40.1±19.4)歲；疾病分級：中度27例，重度9例。雙倍劑量組中男33例，女9例；平均年齡(41.4±18.7)歲；疾病分級：中度32例，重度10例。兩組患者性別(χ2=0.424)、年齡(t=0.301)、疾病分級(χ2=0.015)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經重慶北部新區第一人民醫院倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 單劑量組患者給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(商品名：舒力迭，規格：50 μg/250 μg)吸入治療，1吸/次，2次/d；雙倍劑量組患者給予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(商品名：輔舒酮，規格：125 μg/撳)吸入治療，4撳/次，2次/d；均由有經驗的醫師指導患者正確使用，治療期間除研究用藥外不得使用其他支氣管哮喘治療藥物，不影響支氣管哮喘治療效果的其他用藥可繼續使用。

1.4 觀察指標

1.4.1 支氣管哮喘癥狀評分[7]日間癥狀評分：白天無癥狀計0分，白天有1次短暫癥狀計1分，白天有2次或2次以上短暫癥狀計2分，白天大部分時間有癥狀且活動明顯受限計3分，癥狀嚴重且不能進行正常工作和日常活動計4分。夜間癥狀評分：夜間無癥狀計0分，夜間憋醒1次或早晨被憋醒計1分，夜間憋醒2次或2次以上計2分，夜間多次被憋醒且大部分時間不能入睡計3分，癥狀嚴重且無法入睡計4分。

1.4.2 肺功能指標 觀察第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼氣峰流速(PEF)變化情況。

1.4.3 痰鏡檢及白介素5(IL-5)檢測 痰處理法參考文獻[8]，取少量下呼吸道黏稠痰涂于載玻片上進行HE染色，在高倍鏡下計數500個非鱗狀上皮細胞，分別計算嗜酸粒細胞分數(EOS)、中性粒細胞分數(NEU)、淋巴細胞分數(LYM)、巨噬細胞分數(MAC)和上皮細胞分數(EE)。測定痰液體積，加入4倍痰體積的0.1% DTT，震蕩混勻后，37 ℃恒溫溫育30 min，尼龍網絲過濾，加入與液相成分等體積的0.01 M PBS，3 000 r/min離心10 min，取上清液凍存于-80 ℃冰箱中備用。備齊所有患者治療前后痰標本，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測IL-5水平，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司生產，按操作說明進行檢測。

1.4.4 血漿皮質醇檢測 治療前后均抽取患者靜脈血，采用Backman Counter ACCESS全自動微粒子化學發光免疫分析儀及日立7060全自動生化分析儀檢測血漿皮質醇水平。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后支氣管哮喘癥狀評分比較 兩組患者治療前及治療2個月日間癥狀評分和夜間癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療2個月日間癥狀評分和夜間癥狀評分分別低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療前后日間癥狀評分和夜間癥狀評分比較

Table 1 Comparison of daytime symptom score and nighttime symptom score between the two groups before and after treatment

組別例數 日間癥狀評分治療前 治療2個月夜間癥狀評分 治療前 治療2個月單劑量組361.92±1.210.85±0.64a1.01±0.750.58±0.42a雙倍劑量組421.89±1.180.94±0.69a1.02±0.810.54±0.47at值0.1110.5160.0000.393P值0.9120.6071.0000.695

注：與治療前比較，aP<0.05

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標比較 兩組患者治療前及治療2個月FEV1、FVC及PEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療2個月FEV1、PEF分別高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組患者治療前后痰鏡檢結果比較 兩組患者治療前及治療2個月EOS、NEU、LYM、MAC、EE比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療2個月EOS分別低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 兩組患者治療前后痰中IL-5水平比較 單劑量組患者治療前及治療2個月痰中IL-5水平分別為(48.89±16.71)pg/L、(41.61±13.51)pg/L，雙倍劑量組患者治療前及治療2個月痰中IL-5水平分別為(49.91±18.85)pg/L、(42.42±14.48)pg/L；兩組患者治療前及治療2個月痰中IL-5水平比較，差異無統計學意義(t值分別為0.251、0.254，P>0.05)；兩組患者治療2個月痰中IL-5水平分別低于治療前，差異有統計學意義(t值分別為2.033、2.792，P<0.05)。

2.5 兩組患者治療前后血漿皮質醇水平比較 兩組患者治療前及治療2個月血漿皮質醇水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表4)。

Table 4 Comparison of plasma cortisol level between the two groups before and after treatment

組別例數治療前治療2個月單劑量組36157.0±58.2158.3±64.3雙倍劑量組42162.3±84.3168.6±75.2t值0.3180.644P值0.7520.521

3 討論

支氣管哮喘本質是一種炎性反應，抗炎是目前臨床上的主要治療手段[1]。丙酸氟替卡松為糖皮質激素類藥物，具有強效抗炎作用，是臨床最常使用且療效確切的藥物[8]。糖皮質激素可下調氣道上皮細胞炎性基因的表達，多途徑地抑制多種細胞因子及黏附因子的表達及合成，抑制免疫球蛋白E(IgE)活性，抑制EOS等炎性細胞活化、浸潤，促進其凋亡，以減少氣道黏膜肥大細胞數量，并抑制炎性遞質的合成和釋放，從而多環節地阻斷氣道變應性炎性反應的發生、發展[9-10]。但是糖皮質激素長期、大量地使用仍存在多種不良反應，同時單純給予中重度患者糖皮質激素治療可能存在作用單一、效果欠佳、需增加劑量等問題。沙美特羅是一種β2受體激動劑，能作用于平滑肌細胞且高度親脂，可被細胞膜完全吸收，其藥物分子能與β2受體結合而產生持久的支氣管舒張作用，抑制氣道高反應性。兩類藥物的作用機制和效應細胞不同，糖皮質激素能增強肺組織細胞膜上β2受體的轉錄和呼吸道黏膜上β2受體蛋白的合成。因此兩藥聯用具有協同效應，可減少糖皮質激素使用量，目前“全球哮喘防治倡議”和“中國哮喘防治指南”對沙美特羅替卡松的認可度均較高。

本研究結果顯示，兩組患者治療2個月日間癥狀評分和夜間癥狀評分均低于治療前，但組間治療前后日間癥狀評分和夜間癥狀評分均無差異，表明兩種治療方案均可改善患者的支氣管哮喘癥狀，降低日間癥狀評分和夜間癥狀評分。兩組患者治療2個月FEV1、PEF均高于治療前，但治療前后FEV1、FVC及PEF組間比較無差異，提示兩種治療方案均可改善患者的肺功能。本研究對患者痰液進行了細胞學及炎性指標檢測，結果顯示，兩組患者治療前及治療2個月痰中EOS、NEU、LYM、MAC、EE及IL-5水平間無差異，兩組患者治療2個月痰中EOS、IL-5水低于治療前，提示兩種治療方案均能降低痰中EOS及IL-5水平。既往有研究證實，長期大劑量使用糖皮質激素會對患者下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸產生抑制作用[4，11]。也有臨床研究顯示，長期布地奈德吸入治療(觀察時間為52周)未發現相關抑制證據[12]。本研究結果顯示，兩組患者治療前及治療2個月組間、組內血漿皮質醇水平間無差異。但本研究納入樣本量較小，觀察時間較短，且未進行亞組分析，可能對研究結果產生一定影響，有待進一步深入研究。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較

注：FEV1=第一秒用力呼氣容積，FVC=用力肺活量，PEF=呼氣峰流速；與治療前比較，aP<0.05

表3 兩組患者治療前后痰鏡檢結果比較

注：EOS=嗜酸粒細胞分數，NEU=中性粒細胞分數，LYM=淋巴細胞分數，MAC=巨噬細胞分數，EE=上皮細胞分數；與治療前比較，aP<0.01

綜上所述，單劑量沙美特羅替卡松吸入治療支氣管哮喘的臨床療效及對氣道炎癥的控制效果與雙倍劑量替卡松相似，但激素用量更小，不良反應發生風險更低。

[1]Lambrecht BN,Hammad H.The immunology of asthma[J].Nat Immunol，2014,16(1):45-56.

[2]Levy BD,Vachier I,Serhan CN.Resolution of inflammation in asthma[J].Clin Chest Med，2012,33(3):559-570.

[3]Naik SR,Wala SM.Inflammation,allergy and asthma,complex immune origin diseases:mechanisms and therapeutic agents[J].Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov，2013,7(1):62-95.

[4]Brown PH,Blundell G,Greening AP,et al.Hypothalamo-pituitary-adrenal axis suppression in asthmatics inhaling high dose corticosteroids[J].Respir Med，1991,85(6):501-510.

[5]Dominguez-Ortega J,Phillips-Angles E,Barranco P,et al.Cost-effectiveness of asthma therapy:A comprehensive review[J].J Asthma，2015，52(6):529-537.

[6]Boulet LP,FitzGerald JM,Levy ML,et al.A guide to the translation of the Global Initiative for Asthma(GINA) strategy into improved care[J].Eur Respir J，2012,39(5):1220-1229.

[7]李善群，鈕善福，聶莉，等.哮喘癥狀評分及PEF評價普魯司特治療支氣管哮喘的臨床療效[J].中國臨床醫學，2008,15(3)：318-323.

[8]Alvarez Puebla MJ,Garcia Figueroa BE,Olaguibel Rivera JM.Analysis of induced sputum:a new approach to the study of airway inflammation in asthma[J].J Investig Allergol Clin Immunol，1999,9(2):73-81.

[9]Stellato C.Glucocorticoid actions on airway epithelial responses in immunity:functional outcomes and molecular targets[J].J Allergy Clin Immunol，2007,120(6):1247-1263.

[10]Pujols L,Mullol J,Picado C.Importance of glucocorticoid receptors in upper and lower airways[J].Front Biosci(Landmark Ed)，2010,15:789-800.

[11]Kadmiel M,Cidlowski JA.Glucocorticoid receptor signaling in health and disease[J].Trends Pharmacol Sci，2013,34(9):518-530.

[12]Tinkelman DG,Bronsky EA,Gross G,et al.Efficacy and safety of budesonide inhalation powder (Pulmicort Turbuhaler) during 52 weeks of treatment in adults and children with persistent asthma[J].J Asthma，2003,40(3):225-236.

(本文編輯：毛亞敏)

Comparative Study for Clinical Effect on Bronchial Asthma between Single-dose Inhalation of Salmeterol and Fluticas and Double-dose Inhalation of Flonase

ZHENGJuan.TheFirstPeople′sHospitalofChongqingNorthernNewDistrict，Chongqing401121，China

Objective To compare the clinical effect on bronchial asthma between single-dose inhalation of salmeterol and fluticas and double-dose inhalation of flonase.Methods A total of 78 patients with bronchial asthma were selected in the First People′s Hospital of Chongqing Northern New District from June 2014 to April 2015，and they were divided into A group(n=36)and B group(n=42)according to odd or even number of hospital sequences.Patients of A group received inhalation of salmeterol and fluticas(50 μg/250 μg)，1 absorption per time，2 times per day；patients of B group received inhalation of flonase(125 μg/press)，4 presses per time，2 times per day.Before treatment and after 2 months of treatment，daytime symptom score，nighttime symptom score，lung function index(including FEV1，FVC and PEF)，EOS，NEU，LYM，MAC,EE and IL-5 level in sputum，plasma cortisol level were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of daytime symptom score，nighttime symptom score，FEV1，FVC or PEF was found between the two groups before treatment or after 2 months of treatment(P>0.05)；daytime symptom score and nighttime symptom score of both groups after 2 months of treatment were statistically significantly lower than those before treatment，while FEV1，FVC and PEF of both groups after 2 months of treatment were statistically significantly higher than those before treatment(P<0.05).No statistically significant differences of EOS，NEU，LYM，MAC,EE or IL-5 level in sputum was found between the two groups before treatment or after 2 months of treatment(P>0.05)；EOS and IL-5 level in sputum of both groups after 2 months of treatment were statistically significantly lower than those before treatment(P<0.05).No statistically significant differences of plasma cortisol level was found between the two groups before treatment or after 2 months of treatment(P>0.05).Conclusion Single-dose inhalation of salmeterol and fluticas has similar clinical effect and airway inflammation control effect with double-dose inhalation of flonase in treating bronchial asthma，but the hormone dosage is less，and the occurrence risk of adverse reactions is lower.

Asthma；Administration,inhalation；Salmeterol fluticasone；Comparative effectiveness research

401121重慶市，重慶北部新區第一人民醫院

R 562.25

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.022

2015-07-14；

2015-10-10)