調強放療同期順鉑或奈達鉑化療對局部晚期宮頸癌療效影響

羅文蘋 莫玉珍 李桂生

宮頸癌在發展中國家婦女是最常見的惡性腫瘤，薈萃分析已證實中晚期宮頸同步放化療優于單純放療，提高了生存率、降低了30%～50%的死亡風險，確立了以順鉑為基礎的同步放化療成為中晚期宮頸癌標準治療模式［1］。化療藥物美國國立綜合癌癥網絡指南推薦順鉑單藥，但由于順鉑的胃腸道反應及腎毒性，本研究嘗試使用奈達鉑代替順鉑用于宮頸癌的同期化療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析廣西醫科大學第四附屬醫院柳州市工人醫院2010年1月～2012年1月收治的203例采用調強放療聯合同期化療的局部晚期宮頸鱗狀細胞癌患者，根據2009年修訂后FIGO宮頸癌分期標準，為ⅠB 2～IVa期。所有患者ECOG評分0～1，治療前所有患者血常規、肝腎功能等相關檢查均正常，無放化療禁忌證。2組患者基線情況差異無統計學意義。見表1。

1.2 放療設計 患者CT模擬定位前1 h排空膀胱，分2次口服20%泛影葡胺20 mL加500 mL水，使小腸顯影并充盈膀胱。以后每次放療前均按同樣方法充盈膀胱。熱塑體膜外固定，按照頭尾方向進行CT增強掃描，范圍為第3腰椎上緣水平至坐骨結節下3 cm，層厚5 mm。掃描結束后將圖像經網絡傳送至Oncentra放療計劃系統。按照ICRU報告相關要求勾畫靶區。大體腫瘤靶區(gross target volume，GTV)包括宮頸原發病灶和盆腔短徑≥1.0 cm淋巴結（GTVnd），臨床腫瘤靶區(clinical target volume，CTV)包括 GTV 和宮頸、宮體、宮旁、陰道、骼總、骼內、骼外、骶前淋巴引流區。在CTV的基礎上外擴5 mm為計劃靶區(planning target volume，PTV)。同時分別勾畫直腸、膀胱和股骨頭、小腸等周圍正常危及器官。所有計劃均采用Oncentra計劃系統進行逆向調強放療計劃，外照射總處方劑量：PGTVnd 60.2 Gy/28次，2.15 Gy/次；PGTV 54.04 Gy/28次，1.93 Gy/次；PTV 50.12 Gy/28次，1.79 Gy/次；每天 1次，每周5次。危及器官劑量限定為：直腸V 40≤45%、膀胱V 40≤50%、小腸V 40≤30%、股骨頭V 45≤5%[2]。在外照射15次后開始行腔內后裝治療，“A”點劑量36 Gy/6次，6.0 Gy/次，外照射期間每周1次，外照射結束后每周2次。

表1 2組患者基線情況比較

1.3 同期化療方案 放療期間予順鉑單藥（30～40 mg/m2·周）或奈達鉑單藥[30～40 mg/(m2·周)]靜脈滴注，化療時間選擇在周六進行，所有患者放療期間共化療4～6次。

1.4 療效評價標準 所有患者治療前、治療結束時及治療結束3、6、12個月進行腹盆腔CT、MR或PET/CT檢查進行療效評價；頸部、鎖骨上區常規行彩超檢查，胸部行胸片或CT檢查，發生放射性直腸炎或膀胱出血患者行腸鏡、膀胱鏡檢查。近期療效采用REIST實體瘤客觀療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩定(SD)、疾病進展(PD)。急性放射性反應評價標準采用RTOG急性放射反應分級標準，晚期放射性損傷評價標準采用RTOG/EORTC晚期放射損傷分級標準。放療期間和結束6個月以內發生的直腸、膀胱反應定義為急性放射反應。放療結束6～12個月以后持續存在的直腸、膀胱損傷定義為晚期放射損傷。

1.5 統計學方法 對本組研究的數據采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。生存資料用Kaplan-Meier法，其顯著性檢驗用Logrank檢驗，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 所有患者均完成放化療計劃和隨訪，中位隨訪時間為13.3個月（12～14個月）。有14例患者調整放療計劃時腫瘤體積縮小超過50%。所有患者均按計劃完成隨訪，無失訪患者。

2.2 腫瘤控制情況 放化療結束時2組患者CR+PR均為100%。隨訪2年D組有6例（5.1%）出現腫瘤局部復發，N組有7例（8.1%）出現腫瘤局部復發，2組差異無統計學意義。D組有17例（14.5%）出現腫瘤遠處轉移（其中4例合并腫瘤局部復發），轉移部位分別為肺8例，骨2例，腹膜后淋巴結多發轉移2例，鎖骨上淋巴結1例，全身多發轉移4例；N組有15例（17.4%）出現腫瘤遠處轉移（其中2例合并腫瘤局部復發），轉移部位分別為肺6例，骨1例，腹膜后淋巴結轉移2例，鎖骨上區、縱隔和腹膜后多發淋巴結轉移1例，全身多發轉移5例，2組差異無統計學意義。D組2年生存率90.6%(106/117)，N組2年生存率88.4%(76/86)，2組比較差異無統計學意義。

2.3 毒副反應 放療期間D組因毒副反應導致放療中斷≥7 d的患者有3例（2.6%），原因為粒細胞減少性發熱；另有10例患者因出現嚴重胃腸道反應導致放療中斷3～5 d；有9例患者出現暫時性腎功能損害，經對癥治療后未影響放療。N組患者有11例（12.8%）患者因毒副反應導致放療中斷≥7 d，其中1例為嚴重胃腸道反應，8例為嚴重骨髓抑制和/或粒細胞減少性發熱導致放療中斷1周以上，2例為尿路感染導致放療中斷7～14 d，1例為肺部感染導致放療中斷9 d；另有3例出現腎功能異常，但未導致放療中斷。因骨髓抑制和骨髓抑制相關性感染導致放療中斷超過7 d以上2組患者差異有統計學意義（P=0.041）。因胃腸道反應和腎功能損害導致放療中斷超過1周以上2組無差異。放療期間2組患者各有2例患者發生2級放射性直腸炎，經治療后癥狀緩解。放療后2年D組有5例（4.3%）出現晚期放射損傷，均為放射性直腸炎，其中1級3例，2級1例，3級1例；N組有6例（7.0%）出現出現晚期放射損傷，其中4例為放射性直腸炎（1級2例，2級1例，3級1例），2例為放射性膀胱炎（1、2級各1例），差異無統計學意義。2組均無治療相關死亡。

3 討論

Green等[3]薈萃分析顯示，同步放化療可明顯提高宮頸癌總生存率和腫瘤無進展生存率，且顯著降低局部和遠處復發風險。相關Meta分析顯示順鉑、奈達鉑及紫杉醇藥物療效相當[4]。近年的美國國立綜合癌癥網絡指南均將順鉑作為局部晚期宮頸癌同步放化療的1類證據予以推薦。在臨床上，由于順鉑的胃腸道反應和腎毒性發生率較高，曾有學者嘗試使用奈達鉑替代順鉑用于同步放化治療宮頸癌，并且取得了一定的療效[5-7]。奈達鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，它水溶性高，對各種動物腫瘤都顯示了較好的效果，動物的腎毒性、消化器官毒性較低[8]。本研究中，雖然2組局部控制率及2年生存率均無差別，但奈達鉑組嚴重骨髓抑制發生率顯著高于順鉑組(P＜0.05)，奈達鉑組患者平均評化療周期數少于順鉑組，其主要原因是骨髓抑制及相關并發癥導致奈達鉑化療無法按計劃進行，提示骨髓抑制為奈達鉑主要限制性毒性。而順鉑組雖然胃腸道反應及腎損害發生病例數高于奈達鉑組，但因胃腸道反應和腎功能損害導致放療中斷超過1周以上2組無差別。同樣，遠處轉移率和晚期放射性直腸炎和放射性膀胱炎2組亦無差異。雖然奈達鉑用于局部晚期宮頸癌同步放化療其胃腸道反應和腎損害發生率低于順鉑，但其血液學毒性明顯高于順鉑。提示在臨床上調強放射治療同期化療治療局部晚期宮頸癌時，順鉑仍是較佳選擇，對于奈達鉑則應是選擇性地應用，并且需嚴密檢測血象，提防嚴重骨髓功能抑制和相關并發癥的發生，保障放化療的順利實施。

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