頭孢地尼特定雜質的研究與制備

吳士軍 楊丹(華北制藥河北華民藥業有限責任公司， 河北 藁城 052165)

頭孢地尼特定雜質的研究與制備

吳士軍 楊丹(華北制藥河北華民藥業有限責任公司， 河北 藁城 052165)

本文通過使用7-ADCA和頭孢地尼活性新酯(CAEM)縮合反應，經堿化后結晶得到頭孢地尼雜質C。此方法提供了一種雜質C的制備方法，為滿足質量研究需要，同時為頭孢地尼國家質量標準提升提供了技術基礎。

頭孢地尼；雜質C；制備方法

頭孢地尼是第三代抗菌素產品，通過影響細菌細胞壁的形成實現治療目的。產品主要制劑有膠囊劑、顆粒劑、分散片等，近年，出現了較高溶解性的頭孢地尼鈉化合物，其向注射劑發展的可能性很大。該藥由日本藤澤公司原研，1991年首次在日本上市，1997年12月美國上市，2001年獲準在中國上市。該藥抗菌譜廣、臨床療效高、過敏反應少、藥物穩定性高；與頭孢克肟、頭孢丙烯等藥物相比，對葡萄球菌的抗菌活性更強，對β—內酰胺酶更穩定。頭孢地尼在引進國內后一直是安全用藥的優選產品，廣泛應用于兒童抗生素產品。

目前，頭孢地尼產品的雜質控制在中國藥典標準中有關物質項下，所列出的控制指標有最大單個雜質、總雜質、E-異構體雜質。而USP標準中在有關物質控制方面采用先定性分析雜質，后取校正因子計算雜質量。中國藥典則沒有對各單個雜質進行其他控制。縱觀國內原料廠家，存在質量不均勻，有優有劣的態勢。這和頭孢地尼有關物質中雜質對照品的制備方法和研究的不完善有很大關系。本文針對其特定雜質C的制備和分析進行了論述。

1 討論與研究

目前頭孢地尼合成路線是由7-AVCA和活性側鏈經過縮合反應得到產品，頭孢地尼雜質C的主體結構，則是由7-AVCA母核去掉3位的乙烯基后的結構構成。因此，使用化合物7-ADCA和側鏈活性酯進行縮合反應，堿化脫除保護基，調節酸堿度結晶得到目標頭孢地尼雜質C。根據母核7-ADCA結構特點，制備過程降低了四氫呋喃的使用。同時，針對由于溶解性好，目標物很難從水中析晶得到的問題，將反應體系縮減至三分之一后進行制備，并在結晶液中加入丙酮，結晶溫度升高至30℃，最終得到純凈的結晶。

圖1 頭孢地尼雜質C

2 儀器與試劑

RW20數字攪拌器；分析天平；Agilent1260色譜儀；梅特勒FE20pH檢測儀。甲醇、乙腈由Merck公司提供；二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、丙酮等其它試劑選用化學純試劑。7-ADCA選用華北制藥河北華民藥業有限責任公司產品；頭孢地尼活性新酯選用浙江華方藥業有限責任公司的產品。

3 制備過程

四氫呋喃300ml中，加入頭孢地尼活性新酯(CAEM)9.8g，7-ADCA5g，水25ml，三乙胺2.6g，在15～20℃反應6h。向反應液加入二氯甲烷200ml，攪拌分相。將水層的pH調整為8～9，其中加入碳酸鉀溶液18ml，氯化銨3.5g，攪拌反應十分鐘。體系升溫至30℃，向其中加入丙酮25ml。調節pH至1.5，得到固體。降溫至10℃養晶半小時過濾，得到白色固體3.82g。收率76.4%，反應收率較高。

4 檢測分析

按照中國藥典2010版收載的頭孢地尼有關物質檢定法，檢測產物純度為99.7%，可以作為對照品標定和使用。使用自制樣品分別進行紫外吸收光譜、溴化鉀法紅外吸收光譜、元素測定、HNMR和CNMR核磁共振譜等的檢測。樣品元素數據顯示(元素組成/樣品平均值%/理論值%)：N，18.28，18.27；C，40.73,40.72；S，16.71,16.73；H，3.40,3.42。結合樣品質譜檢測結果，與樣品與理論值383.4一致。通過結構解析，頭孢地尼雜質C為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基－乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫 雜-1-氮 雜 雙 環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧 酸，分 子 式 為C13H13N5O5S2，分子量為383.4。

5 結語

此方法能夠得到純度較高的頭孢地尼雜質C，能作為制備目標雜質的基本方法。產物能夠指導各單位對頭孢地尼的研究、開發和改進。雜質C進而通過標定可作為企業的有效對照品使用。此方法的研究，為頭孢地尼產品的國家質量標準提升提供了技術基礎。

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