D-二聚體預測社區(qū)獲得性肺炎死亡風險的系統(tǒng)評價及Meta分析

郭俊華 張偉強 楊誠中山大學附屬梅州醫(yī)：廣東省梅州市人民醫(yī)：呼吸內科，廣東梅州514031

D-二聚體預測社區(qū)獲得性肺炎死亡風險的系統(tǒng)評價及Meta分析

郭俊華 張偉強 楊誠
中山大學附屬梅州醫(yī)：廣東省梅州市人民醫(yī)：呼吸內科，廣東梅州514031

目的評價血D-二聚體預測社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者死亡風險的作用。方法檢索數(shù)據(jù)庫Pubmed、Ovid、Embase及Cochrane圖書館2014年10月20日之前發(fā)表的文獻，收集D-二聚體與CAP患者?。翰∷缆驶?0 d病死率有關的文獻，采用統(tǒng)計軟件RevMan 5.1和STATA 12.0進行Meta分析。結果選入研究7個，共納入1427例患者。結果顯示CAP患者死亡風險隨著D-二聚體水平的升高而上升（OR=4.23，95%CI：2.26～6.20，P＜0.01）。結論D-二聚體可預測CAP患者的死亡風險。

社區(qū)獲得性肺炎；D-二聚體；病死率；Meta分析

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是最常見的感染性疾病之一，?。夯颊吆虸CU患者中的病死率分別為12%和40%［1］。及早識別及分級治療危重患者是降低死亡的關鍵。目前評估CAP嚴重程度的常用評估工具有肺炎嚴重度評分（pneumonia severity index，PSI）［2］和急性生理功能和慢性健康狀態(tài)評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）［3］等，這些方法計算繁瑣，影響了其在臨床的廣泛應用。臨床醫(yī)生仍迫切需要簡單、快速的方法評估CAP的嚴重程度。D-二聚體（D-dimmer，DD）是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白的特異性分子標記物，檢測簡單而快速。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿DD水平隨CAP的嚴重程度而顯著升高［4］。

有多項研究報道，DD水平與CAP住：期間病死率相關［4-5］。然而，能否把DD作為預測CAP死亡風險的預后指標，目前尚無定論。為了回答上述問題，本研究對納入DD與CAP病死率關系的文獻進行系統(tǒng)評價和Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入和排除標準

1.1.2 研究對象納入所有成人社區(qū)獲得性肺炎患者。排除惡性腫瘤、已知的血液或出凝血功能異常、血栓栓塞性疾病、長期使用抗凝藥物、慢性肝病、懷孕患者。

1.1.3 測量指標基線數(shù)據(jù)中包含血DD水平；主要結局指標包括住：病死率或30 d病死率；結果報道了DD水平預測結局的數(shù)據(jù)，包括ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）、比值比（OR）。

1.1.4 排除標準會議摘要、綜述或缺少上述測量指標中任一條件的文獻；同一研究機構報道相似的研究對象或研究結果時，選取質量好、信息全的文獻。

1.2 文獻檢索范圍

對2014年10月20日之前的文獻進行檢索。檢索的數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embase、Ovid和Cochrane圖書館。查閱所有檢出文獻和相關綜述的參考文獻作為補充文獻。如果文獻報告不詳細或資料缺乏，則通過郵件與作者進行聯(lián)系，盡量完善納入文獻的資料。

1.3 檢索策略

選?。≒neumonia OR pneumonitis OR Pneumonitides OR“Pulmonary Inflammation”O(jiān)R“Lung Inflammation”）and（“D-dimer fibrin”O(jiān)R“D-dimer fragments”O(jiān)R“fibrin fragment D1 dimer”O(jiān)R“fibrin frag ment DD”O(jiān)R“D-dimer”O(jiān)R“fibrin fragment D-dimer”O(jiān)R“fibrin fragment D”）作為檢索式，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點進行調整。通過多次預檢索后確定最終檢索策略。

1.4 文獻篩選和質量評價

夕照輕陰郭，回車訪棗花。 山門分野色，經閣帶林霞。 香篆穿簾細，旛風曳柳斜。 摩娑紅杏卷，觴詠想王查。[5]

由兩名作者（郭俊華和楊誠）單獨對檢索到的文獻進行篩選和方法學質量評價，產生的分歧通過討論或咨詢第三方（張偉強）解決。篩選流程如下：首先閱讀文題，如果符合納入標準，則進一步閱讀摘要；如果摘要符合納入標準，再繼續(xù)閱讀全文，納入符合納入標準的文獻；進一步閱讀全文，納入符合納入標準的文獻。納入的研究屬于預后因素評價，本研究采用Hayden等［5-6］報道的方法，評價各研究的方法學質量，評價內容包括納入人群、隨訪情況、預后因素測量、結局定義、混雜因素及統(tǒng)計分析等6個方面。

1.5 數(shù)據(jù)提取

閱讀全文并獲取研究資料，內容包括樣本量、研究地區(qū)、入選標準、抽樣方法、過程、分組方法及過程、研究對象基礎情況、指標檢測條件、測量方法、結局指標的確定方法、統(tǒng)計學方法。如果資料不全，則通過郵件與作者進行聯(lián)系，盡量完善研究資料。

納入的文獻并未直接報告DD水平與CAP病死率關系的OR值，只報告了樣本量、生存組人數(shù)、死亡組人數(shù)和DD水平預測CAP病死率的ROC曲線下面積（AUC）。所有的數(shù)據(jù)均按照Walter等［7］及Zhu等［8］報道的公式計算轉換成OR值及其標準誤：

其中S E（AUC）為AUC的標準誤，Q1=AUC/（2-AUC），Q2=2AUC2/（1+AUC），m為死亡組人數(shù)，n為生存組人數(shù)，SE（OR）為OR值的標準誤。

1.6 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件和STATA 12.0。采用χ2檢驗對納入的文獻進行異質性檢驗，當α＜0.1或I2＞50%時，認為異質性明顯，需要使用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。α≥0.1或I2≤50%時，說明研究間存在異質性的可能性很小，則采用固定效應模型。如果納入的研究存在異質性時，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行Meta回歸及亞組分析。如果異質性過大，且不能判斷其來源，則放棄Meta分析，改為描述性分析。行敏感性分析來評估合并結果的穩(wěn)定性，逐一排除納入的研究，重新估計合并效應量，評估每個研究對合并效應量的影響。繪制漏斗圖，同時行Egger's檢驗，評估發(fā)表偏倚。采用OR及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為死亡風險評價指標。

2 結果

2.1 檢索結果及方法學質量評價

初檢出相關文獻500篇，經過剔重、閱讀題目、摘要，排除明顯不相關的文獻，再排除綜述、會議報道、信件；最后逐篇仔細閱讀全文進一步篩選，共排除不符合納入標準的文章493篇，選入符合條件的文獻7篇［9-15］，其中中文文獻1篇，英文文獻6篇，共納入1427例患者。有兩篇文獻［13，16］是同一研究的不同結局報道，本研究僅納入其中的一篇［13］，該篇文獻報道更為詳細。文獻檢索流程和結果見圖1。其中有4個為前瞻性隊列研究［9，12-14］。納入文獻的一般情況見表1，表中的OR值及其標準誤均按公式［7-8］計算獲取。文獻的方法學質量評價見表2，納入的研究均未交代是否采用盲法檢測DD水平。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 隨訪結果與總體分析異質性檢驗結果提示7個研究間存在異質性的可能性很?。↖2=0%，P= 0.70），所以采用固定效應模型合并數(shù)據(jù)。對隨訪結果

表1 納入研究的一般情況

注：SU：生存組；NS：死亡組；P/R：P：前瞻性，R：回顧性；AUC：ROC曲線下面積；95%CI：95%置信區(qū)間；OR：比值比；SE：標準誤；NA：信息未提供；ELISA：酶聯(lián)免疫吸附測定；#為數(shù)據(jù)表示方法為中位數(shù)（P25，P75）；ICU：重癥監(jiān)護室的分析發(fā)現(xiàn)，DD升高與病死率（30 d病死率或住：病死率）相關（OR=4.23，95%CI：2.26～6.20，P＜0.01）。見圖2。

表2 納入研究的方法學質量評價

圖2 D-二聚體升高與病死率的關系森林圖

2.2.2 敏感性分析與發(fā)表偏倚逐個排除納入的文獻，重新合并DD升高預測病死率的OR值，森林圖結果的方向未發(fā)生改變，總體結果也未發(fā)生明顯改變。見表3。漏斗圖基本對稱（圖3），因納入文獻偏少且肉眼觀察漏斗圖對稱性缺乏有效標準，故利用Egger's檢驗進一步評估，P＞0.05，結果均提示無顯著發(fā)表偏倚。

表3 結果的敏感性分析

圖3 漏斗圖檢測發(fā)表偏倚

3 討論

在全球范圍內，CAP是嚴重威脅人類健康的首位感染性疾病。在CAP的診治過程中，病情的評估非常關鍵，只有準確、迅速地評估，才能決定患者在何處接受治療（門診、普通病房或重癥病房）及后續(xù)的治療方案。目前使用廣泛的PSI評分［2］共有20個條目，包括3個影橡學指標、5個并發(fā)癥指標、5個體格檢查指標和7個實驗室檢查指標，每一個指標有各自的分數(shù)，根據(jù)最終分數(shù)對病情進行分級。計算繁瑣，且有些指標在接診之初尚未獲取，所以PSI評分在臨床應用中有諸多的限制。很多臨床醫(yī)師更樂意使用生物標志物來快速評估CAP患者的病情，常用的指標有外周血白細胞計數(shù)、血降鈣素原（PCT）或C反應蛋白（CRP）等。

既往研究已經發(fā)現(xiàn)PCT和CRP可作為CAP診斷和嚴重程度評價的指標［17］。PCT是降鈣素的前體物質，當機體發(fā)生嚴重感染時，會明顯升高，是反映機體炎癥活躍程度的指標。CRP是急性期蛋白，在并發(fā)感染或創(chuàng)傷時可升高。Akpinar等［18］研究發(fā)現(xiàn)，死亡組CAP患者的CRP和PCT水平要高于存活組，提示CRP和PCT對CAP病情的評估有作用。但是經過ROC分析表明，其AUC僅為0.658和0.655，所以單獨應用CRP或PCT進行臨床評估價值有限。

DD是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白降解后形成的纖維蛋白特異性講解產物，是纖維蛋白降解產物中的最小片段。有報道稱感染性炎性反應過程與凝血功能異常相關［19］，有學者發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者常有DD水平升高，而且DD升高可預測膿毒血癥患者28 d病死率［20］。膿毒血癥患者血DD升高的機制可能包括全身炎癥導致凝血通路的啟動和內皮細胞損傷、凝血系統(tǒng)的活化［21］。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能異常同樣與局部感染相關。Shilon等［22］的研究表明，DD水平與CAP患者的PORT評分和APACHEⅡ評分均相關。Agapakis等［23］也發(fā)現(xiàn)，CURB-65評分在3～5分的CAP患者，DD水平顯著升高（P=0.001）。這些研究均提示入：時獲得DD數(shù)據(jù)可作為CAP嚴重程度的預測指標。

本研究發(fā)現(xiàn)，DD水平與CAP病死率相關，DD升高的CAP患者死亡的風險增加了約3倍。結果提示，DD可以作為CAP死亡風險的預測指標，所以本研究同樣支持上述研究結果。通過檢驗發(fā)現(xiàn)，納入的研究間的異質性不顯著，故合并數(shù)據(jù)時采用了固定效應模型。敏感性檢驗結果提示，逐個排除研究對總體OR值的影響不顯著。進一步的檢驗沒有發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。上述檢驗結果提示本研究結果穩(wěn)健度和可信度均較高。

值得注意的是，本研究只納入了7篇文獻，而且這些研究在測量DD時均未交代是否實施了盲法。而且，本研究未從文獻中直接獲取合并的效應量，而是統(tǒng)一通過公式計算間接獲取OR值。Salluh等［13］報告了最佳臨界值及相應的敏感性（78.5%）和特異性（65.8%），由此推算出OR=7.05和SE（OR）=0.69，這與通過AUC等數(shù)據(jù)得到的效應量［OR=3.8、SE（OR）=2.23］有較大的出入?？梢奧alter等［7］及Zhu等［8］報道的方法的準確性還有待進一步檢驗。此外，被納入的文獻大部分未提供理想的臨界值，本研究只發(fā)現(xiàn)DD水平與CAP病死率相關，但因數(shù)據(jù)缺乏而無法對臨界值進行Meta分析。

總之，目前仍然需要高質量的前瞻性隊列研究來評價DD預測CAP死亡風險的作用，并進一步確定預測的最佳臨界值，用以指導臨床實踐。

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Systematic review and Meta-analysis of D-dimer predicting mortality risk in patients with community-acquired pneumonia

GUO JunhuaZHANG WeiqiangYANG Cheng

Department of Respiratory Medicine,Meizhou Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University Meizhou People's Hospital,Guangdong Province,Meizhou514031,China

ObjectiveTo assess the role of D-dimer in predicting mortality risk in patients with community-acquired pneumonia(CAP).Methodspapers published before October 20,2014 were searched in PubMed,Embase,Ovid and the Cochrane Library,that reported the relationship between D-dimer and in-hospital mortality or 30-day mortality in CAP patients.RevMan 5.1 and STATA 12.0 were used to perform the Meta-analysis.Results7 studies were included, involving 1427 patients.The mortality risk was increased in patients with higher D-dimer level(OR=4.23,95%CI: 2.26-6.20,P＜0.01).ConclusionD-dimer can predict the mortality risk in CAP patients.

Community-acquired pneumonia;D-dimer;Mortality;Meta-analysis

R563.5

A

1673-7210（2015）07（a）-0076-05

2015-02-27本文編輯：任念）