超聲造影評價射頻消融治療肝癌局部療效的臨床研究

樊樹華 李明星.四川省宜賓市第四人民醫：超聲科，四川宜賓646000；2.瀘州醫學：附屬醫：超聲科，四川瀘州646000

超聲造影評價射頻消融治療肝癌局部療效的臨床研究

樊樹華1李明星2▲
1.四川省宜賓市第四人民醫：超聲科，四川宜賓646000；2.瀘州醫學：附屬醫：超聲科，四川瀘州646000

目的運用超聲造影（CEUS）技術對肝癌射頻消融（RFA）治療前、后進行檢測，探討CEUS在評價RFA治療肝癌局部療效方面的臨床價值。方法收集宜賓市第四人民醫：2011年1月～2014年1月經確診的原發性肝癌21例患者（21個病灶），繼發性肝癌9例患者（20個病灶），共41個病灶進行超聲引導下RFA治療。觀察RFA術前、術后即刻、術后1個月腫瘤CEUS檢查情況。結果術前CEUS能較明確反映腫瘤實際大小以及腫瘤空間位置關系，幫助制訂RFA治療計劃和預估治療效果。術后即刻CEUS：29個腫瘤滅活完全，12個腫瘤有殘留，隨即進行補充治療。術后1個月CEUS：6個（6/41）病灶周邊可見動脈期結節狀增強，門脈期消退的典型惡性腫瘤表現，提示腫瘤復發。同期增強CT（CECT）診斷有5個（5/41）腫瘤復發，CEUS與CECT診斷腫瘤復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論術前CEUS可反映肝癌實際需要治療的范圍大小及空間位置關系，能幫助臨床制訂RFA治療計劃。術后即刻CEUS檢查，可以及時觀察腫瘤有無殘留以及殘留部位的數目、大小等，對指導即刻RFA補充治療具有重要臨床意義。CEUS實時動態監測肝癌經RFA治療后的局部療效，能早期發現腫瘤局部病灶復發，對是否再次行RFA治療具有一定的指導作用。CEUS與RFA治療的結合將會是肝癌非手術介入治療的一個新方向。

超聲造影；肝癌；射頻消融；超聲檢查

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，且發病率有上升趨勢，嚴重危害人類的健康。雖然手術切除仍是肝癌的主要治療手段，但是由于其起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，即便是手術切除的小肝癌患者5年生存率也不到50%［1］。外科治療肝癌的另一種方法是肝移植，但是目前國內肝移值供體來源困難且治療費用昂貴，短期內不可能成為治療肝癌的主要方法。

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療肝癌具有微創、安全、有效的特點，得到了臨床的廣泛認可［2］。RFA的原理是將射頻電極插入腫瘤內部，電極發出的射頻電流使離子震蕩發熱，癌細胞受熱凝固性壞死。過去評價肝癌RFA療效的方法主要是增強CT（contrast-enhanced CT，CECT）和核磁共振成橡（magnetic resonance imaging，MRI），其療效較確切，但臨床操作不方便，CECT需短期多次檢查而接受大量X射線，MRI操作時間很長，兩者均不能實時引導穿刺操作。超聲造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）顯橡技術的物理基礎是利用血流中氣體微泡在聲場中的非線性效應和所產生的強烈背向散射來獲得對比增強圖橡。造影劑通過淺靜脈注入體內，隨血流分布到全身，以血液的示蹤劑形式反映正常和異常組織的血流灌注情況。肝癌大部分具有肝動脈供血為主和門靜脈參與供血的血流動力學特點，與正常肝組織以門脈供血為主、肝動脈為輔的血供有明顯的區別，因此肝癌在CEUS時表現為動脈期增強，門脈期或延遲期減退呈相對低回聲改變這種特征性表現［3］。CEUS不僅能為腫瘤的治療提供準確定位［4］，還可顯示肝癌RFA術后治療區的形態以及微循環信息，判斷滅活范圍及療效，對腫瘤滅活不全或局部復發病灶可及時進行有針對性的補充治療。據報道，CEUS判斷肝癌消融后局部殘留灶的準確性可達76.5%［5］。本研究對四川省宜賓市第四人民醫：（以下簡稱“我：”）30例肝癌患者41個病灶RFA治療前、術后即刻、術后1個月進行CEUS檢查，探討CEUS在肝癌RFA療效評價中的臨床應用，以期尋找到肝癌RFA治療局部療效評價的最好方法。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2014年1月我：肝癌患者30例，男22例，女8例，年齡35～60歲；共41個病灶，其中原發性肝癌21例，21個病灶，繼發性肝癌9例，20個病灶；腫塊最大直徑7 cm，其中1～＜3 cm 10個，3～＜5 cm 18個，5～7 cm 13個。排除腫瘤部位靠近肝門、肝包膜、胃腸或膈肌、嚴重凝血功能障礙、肝功能Child-Pugh C級以下、嚴重心肺功能損害或伴全身感染、惡病質、裝有心臟超搏器、妊娠、巨大或彌漫性肝癌、嚴重黃疸腹水等。所有病例均于術前經CEUS、MRI或CECT、甲胎蛋白檢查，部分患者經穿刺活檢確診為肝癌，繼發性肝癌均找到原發病灶并確診腫瘤病理類型。

1.2 儀器

超聲儀器采用GE Logiq E9型彩色多普勒超聲診斷儀，3.5 C腹部探頭，探頭頻率2.5～5.0 MHz，內置對比造影成橡功能，機械指數0.04～0.10。RFA治療儀為LDRF-120S RFA治療儀，采用單極療法，工作時未接通冷循環系統。造影劑采用SonoVue。

1.3 檢查方法

分別在RFA術前、術后即刻、術后1個月對腫瘤進行CEUS檢查。CEUS方法：每次造影劑（SonoVue）使用量為2.4 mL，經肘部淺靜脈團注法快速推注，然后注射5 mL生理鹽水。造影前先將探頭定位于腫瘤中心部位，啟用雙幅造影模式，注入造影劑后開始錄橡并實時觀察，在重點觀察同一切面時，可在相鄰切面側動探頭做扇形掃查以便觀察有無其他病灶，并確保每個被重點觀察的病灶都有完整的各個時相記錄資料。對多個需觀察病灶視其距離遠近以及顯示滿意程度可多次重復造影檢查。觀察不同時期CEUS檢查結果，比較術后1個月CEUS及CECT的復發診斷情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前CEUS檢查情況

本組肝癌均表現為動脈早期快速增強、門脈期或延遲期消退為低增強，即為多血供型腫瘤。RFA治療前CEUS測量的腫瘤大小較常規超聲要大，一般直徑為0.5～1.0 cm。術前CEUS能顯示腫瘤的空間位置關系，造影時腫瘤邊界清晰，可以客觀顯示腫瘤與膈肌、周圍大血管以及重要臟器的距離，還可以觀察周圍有無衛星灶，因此可以指導放置RFA電極和預估腫瘤的治療效果。

2.2 術后即刻CEUS檢查情況

術后即刻CEUS主要觀察腫瘤有無完全滅活。41個病灶治療后提示完全滅活的有29個，CEUS表現為動脈期、門脈期以及延遲期治療區均未見增強，未增強區腫瘤較術前增大（圖1）。部分治療區周邊可見環狀增強回聲帶。提示殘留的有12個病灶，表現為動脈期腫瘤周邊的結節狀、不規則狀增強，門脈期或延遲期消退呈低增強。腫瘤不同大小組別之間的殘留率不同，1～＜3 cm組1個（1/10），3～＜5 cm組4個（4/18），5～7cm組7個（7/13），可見肝癌直徑越大RFA治療后的腫瘤殘留部位越多（圖2）。術后即刻CEUS可以指導是否需要再次RFA治療以及制定再次治療計劃。總共12個有殘留的病灶中，殘留有1處的4個、殘留有2處的3個、殘留≥3處的有5個。總體趨勢是包塊直徑越大，殘留的部位就越多。總共41個病灶在CEUS指導下進行RFA治療，消融治療1輪次的29個、2輪次的10個、3輪次的2個。

2.3 術后1個月CEUS及CECT檢查情況

術后1個月CEUS，腫塊大小較術前及術后即刻造影明顯縮小，未復發的表現為治療區始終未見增強，周邊正常肝組織回聲均勻。術后1個月診斷腫瘤復發的個數為6（6/41）個，3～4.9 cm組2個，5～7 cm組4個，腫瘤復發的表現為動脈期腫瘤周邊的不規則狀、結節狀增強，門脈期或延遲期消退呈低增強（圖3），部分結節消退時間延長。同期CECT診斷5個（5/41）腫瘤復發，兩者診斷復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明CEUS與CECT在肝癌RFA術后1個月的腫瘤復發診斷方面具有相同價值。此時CEUS還發現了術前未發現的3個新生微小肝癌病灶，直徑＜1 cm，表現為動脈期整體快速增強、門脈期及延遲期消退呈低增強結節。這對腫瘤后期該如何進一步治療有指導性作用。

圖1 肝癌射頻消融術后即刻超聲造影表現

圖2 不同直徑大小肝癌組射頻消融后即刻超聲造影提示腫瘤殘留個數

圖3 肝癌射頻消融術后1個月局部復發超聲造影表現

3 討論

3.1 肝癌介入治療現狀

我國的肝癌發病率高，傳統的肝癌治療方式是手術切除，但是術后容易復發，整體預后差。微創介入治療肝癌已為臨床廣泛應用，過去常用的一種方法是經導管肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemo-embolization TACE），TACE的主要缺點是醫生與患者均需要長時間暴露在X射線下，輻射較大，且由于肝癌的供血不僅是肝動脈，門靜脈也參與供血，TACE只阻斷了部分肝動脈而沒有阻斷供血的門靜脈，因此治療效果較差，治療次數較多，費用高。中國抗癌協會肝癌專業委員會等［6］認為，肝癌RFA治療具有安全性高、并發癥少的優點。肝癌RFA治療在術后恢復時間、住：時間及平均住：費用上比手術切除治療有較明顯的優勢［7］。RFA治療的優點在于完全殺滅腫瘤細胞的同時減少對周圍正常組織的損傷。過去臨床上常依靠CECT或MRI來指導治療，但是這些方法不能實時指導穿刺腫瘤和觀察治療過程，還需要頻繁搬動患者，患者短期內多次暴露于X射線下等一系列的不利因素。隨著CEUS技術的進步以及第三代造影劑的研發，借助超聲造影劑能對腫瘤內部的微血管網進行實時灌注顯橡的特點，CEUS在肝癌的診斷和介入治療療效評價中越來越被廣泛應用［8］。CEUS具有診斷及定位準確、使用方便安全、可重復操作等優點，被認為是現在引導RFA為最常用的影橡學方法［9］。

3.2 術前CEUS的分析

肝癌具有侵襲性生長的性質，與周圍組織分界往往不清晰，常規超聲很能難區分腫瘤的真實邊界，而CEUS增強了腫瘤與周邊肝組織的對比，對腫瘤周邊異常增生的血管顯示更明顯，因此，CEUS對確認腫瘤的實際大小及邊界范圍更為準確，這對準確合理地制訂RFA治療計劃提供重要的參考依據［10］。本組41個肝癌病灶經CEUS評估后，根據腫瘤的實際大小進行分組，并結合腫瘤的形態和RFA電極的有效治療范圍，確定RFA治療點的多少以及空間位置分布情況，要求治療范圍覆蓋腫瘤實際大小區域外，還要包括周邊肝組織0.5～1.0 cm的范圍，其目的就是腫瘤得到完全滅活的同時盡量減少正常肝組織的損壞，減少并發癥產生。肝癌腫塊的位置對RFA治療效果有較大影響，特別是鄰近膈肌、大血管、重要臟器的肝癌，其治療時可能效果要差且并發癥增多，本組研究41個腫瘤經過前期篩查已經排除位于這些特殊部位。

3.3 術后即刻CEUS分析

術后即刻CEUS是肝癌RFA治療后療效判斷的主要方法，無需搬動患者，床邊就可以檢查。CEUS可顯示肝癌RFA治療后治療區域微循環信息，始終無強化的區域能準確反映治療后病灶無血供的壞死范圍［11］。CEUS判斷肝癌消融后局部殘留灶的準確性高，對滅活不全的病灶可及時進行有針對性的補充治療。

本組術后即刻CEUS顯示有12個（12/41）腫瘤未能完全滅活，表現為治療區的各種形狀的一個或多個結節狀、不規則狀動脈早期增強，且具有腫瘤越大，殘留的比例及每個腫塊殘留灶的個數越多的趨勢。直徑1～＜3 cm組僅有1個（1/10）殘留，這個腫塊形態不規則，RFA治療時電極并未處于腫塊中心位置上，造影顯示為治療區邊緣動脈早期一個新月形增強灶，門靜脈期消退呈低增強。直徑3～＜5 cm組4個（4/18）腫塊有殘留，直徑5～7 cm組7個（7/13）腫塊有殘留。由此可見，直徑越大的肝癌RFA治療效果越差，可能的原因是：①對較大的腫瘤，治療次數增多，治療點的理論空間位置與實際安置電極位置偏差較大，部分區域接受過度治療而部分區域治療不夠，因而產生滅活不全。②治療后局部組織的性質改變如發生碳化，改變了組織的熱傳導性能，射頻電極產生的熱能不能均勻傳導到周邊腫瘤組織。③較大腫瘤多伴有較大的血管供血，而血管內的血液流動會帶走部分熱量使血管周圍溫度不能升高到殺死腫瘤細胞的程度。④治療過程中的氣體干擾以及多次長時間的治療患者配合差等綜合因素，致使腫瘤病灶凝固壞死不完全。

術后即刻CEUS表現有以下特點：①部分治療區周邊可見寬0.3～0.6 cm的帶狀動脈期增強回聲，這是由于治療時腫瘤周圍肝組織受熱出現反應性充血所致，需與腫瘤殘存相區別，反應性增強呈均勻帶狀，無結節感，但是隨著腫塊直徑的增加治療點的增多，造影顯示的腫塊邊界輪廓越來越不規則，判斷是正常的水腫增強帶還是殘留的腫瘤小結節困難增加，這也可能是較大腫瘤術后容易殘留或復發的一個重要原因。②此時在觀察多個腫塊特別是多個較大腫塊時由于各期顯橡時限的限制，要照顧每個腫塊時操作就顯得有些顧此失彼，影響診斷的準確性，因為殘留灶常常是很小的結節，動脈期本就很短暫，很容易就漏掉，門脈及延遲期呈低回聲，與中心滅活部位對比不明顯，因此，掃查不仔細很容易漏診，這時可采用減少每次造影劑量用量多次造影的方法，如1例患者需觀察多個治療灶時每次造影劑用量減為1.4 mL，每次造影只觀察一個病灶，造影劑消退完再次造影觀察下一個病灶。③CECT或MRI不適合肝癌RFA后即刻療效的評價，這是由于腫瘤周邊微血管在治療后充血及通透性增高，CT或MRI的造影劑可通過血管壁滲入周圍組織細胞間隙而沉積下來，無法判斷是否是腫瘤殘留的增強，而超聲造影劑則沒有這種現象。況且，剛RFA術后的患者不適合搬動，也不適宜短期接受多次CT掃描。④常規彩超雖能初步觀察RFA后腫瘤病灶的大小、回聲的改變以及病灶內血流的大概狀況，但不能確切反映RFA后腫瘤壞死的程度及范圍，無法評判RFA治療的效果，而CEUS可以克服腫瘤大小及深度對血流顯示率的影響，能更準確地反映病灶的實際大小及治療范圍，能夠指導臨床治療達到最好的治療效果［12］。Loss等［13］通過對50例肝癌患者在RFA術中運用CEUS技術，有效改變患者的診療方案，改善了患者的治療效果，延長了患者的生存期，通過實時CEUS引導還能有效減少肝癌RFA的次數［14］。Dai等［15］在評估CEUS引導下移植肝內轉移癌RFA的研究中發現，CEUS能降低手術操作難度，減少術中創傷和術后并發癥。

3.4 術后1個月CEUS分析

超聲造影劑對局部腫瘤血管的形成具有高度的敏感性和準確性，可以準確檢出局部復發灶［16］。通過本組41個病灶RFA治療后1個月CEUS顯示：腫瘤直徑越大復發率越高。本組6個（6/41）復發腫瘤中4個是直徑5～7 cm組，2個是3～5.0 cm組，這與術后即刻CEUS所提示的腫瘤殘留相似，其原因可能還是局部有殘留的癌組織或細胞，經過一段時間后，癌細胞周圍新生異常血管網，腫瘤細胞增殖復制而復發，CEUS顯示的是微循環血管網，對少血供組織或細胞有無殘留無法判斷，所以術后即刻檢查并沒有殘留表現，這就提醒我們在RFA治療時要求治療范圍一定要超過CEUS所顯示腫瘤最大直徑邊緣0.5～1.0 cm的安全范圍，才能盡量讓腫瘤徹底滅活。Guglielmi等［17］研究認為，當肝癌病灶直徑＞3.0 cm時，RFA治療在總生存期及無病生存期上并不優于手術切除組。因此，有學者認為：對于行RFA治療的肝臟惡性腫瘤患者，除應在治療后即刻進行CEUS療效評估外，還應在術后的每個月均進行一次CEUS，以盡早發現復發或殘存的病灶，及時進行補充治療［18］，而這一點是CECT所不能做到的。

術后1個月CEUS表現：RFA使治療區域肝癌及周圍肝組織的微循環被破壞，造影劑不能進入被破壞區域，呈灌注缺失狀態，消融完全CEUS表現為治療區各時相均未增強，邊界不規則，但與增強區肝臟分界清楚，延遲相未增強區范圍無擴大［19］，此時術后即刻CEUS腫塊周邊的帶狀動脈期增強回聲基本消失，周邊正常肝組織均勻增強，在延遲期均勻消退。部分肝癌復發灶的造影劑開始消退時間晚于原病灶，這可能是復發灶患者具有更嚴重的肝損害，導致肝實質灌注強度較術前減弱，肝實質灌注持續時間也相應地縮短，因此當肝實質增強強度提前降低時，本就在門脈期或延遲期開始消退的復發灶與肝實質呈等回聲的時間便延長了，表現出開始消退時間更晚的現橡，而不是復發腫瘤的病理生理性質發生了改變［20］。另一方面，大部分的肝癌復發灶多位于靠近肝包膜下、膈頂部等肝實質周邊部位，而這些區域血供可能相對較弱，可能這也是導致病灶在門脈期仍呈等回聲的一個原因［21］。本研究未對這種現橡作進一步研究。

本組41個病灶術后1個月均行CECT檢查，診斷5例有復發，與CEUS結果沒有明顯差異性。類似研究認為：CEUS和CECT對RFA治療后病灶復發率診斷的敏感性、特異性、準確性方面比較，差異無統計學意義［22］。張令海等［23］對肝癌RFA治療后患者進行了10個月以上隨訪后認為，CEUS與CECT在肝癌RFA治療后的即刻和短期療效的判斷方面基本相似，但CEUS在診斷直徑＜1.0 cm的微小病灶上，CEUS的高靈敏性更高。

術后1個月CEUS檢查還發現了CECT所沒有發現的微小肝癌灶3個，直徑均＜1 cm，可能是因為繼發性肝癌在門脈期或延遲期造影劑明顯廓清而呈低回聲，較容易與周圍增強的肝實質對比而易于發現，而CECT檢查時的影橡是在固定的時間攝片而成，錯失了對部分動脈相短暫增強病灶的捕捉，延遲期因為容積效應而顯示欠清晰，因此，CEUS對肝癌復發的檢出具有明顯優勢，特別是在繼發性小肝癌檢出率上明顯優于增強CT和MRI［24］。因此，在肝癌的每次RFA治療前與后均應進行CEUS檢查以明確肝內腫瘤的個數，為臨床醫師選擇腫瘤的進一步治療方案有重要的價值。

3.5 CEUS不足及注意事項

超聲造影劑作為一種真正的血池造影劑，能提高多普勒超聲檢測血流信號的能力，具有定性和定量兩方面的超聲診斷作用［25］，CEUS是提高肝癌局部治療效果的有效方法，在肝癌RFA治療中的價值得到肯定。但也有不足之處，CEUS也是基于常規超聲基礎之上的，由于肋骨遮擋或腹腔氣體干擾，CEUS圖橡也同樣不清晰，CEUS應特別注意檢查盲區，通過改變體位、患者脹氣等方式使病灶充分顯示，避免漏診［26］，如果顯示都不滿意，可以另外擇期檢查或減少每次造影劑的用量，如每次用1.4 mL，多次重復檢查，以期達到腫瘤的最佳顯示效果。另外，本組所選擇的所有肝癌病灶均為多血供型，CEUS評價腫瘤的療效是基于病灶內的微循環狀況，適合于多血供型腫瘤，而少血供型CEUS顯示相對困難，不在本研究討論范圍。對于RFA治療后CEUS復查時間選擇上，部分專家認為應增加術后1周的CEUS復查，更有助于早期觀察腫瘤的治療效果。

綜上所述，可以得出以下結論：①術前CEUS可反映肝癌實際需要治療的范圍大小及空間位置關系，能幫助臨床制訂RFA治療計劃。②術后即刻CEUS檢查，可以及時觀察腫瘤有殘留以及殘留部位的數目、大小等，對指導即刻RFA補充治療具有重要臨床意義。③CEUS實時動態監測肝癌經RFA治療后的局部療效，能早期發現腫瘤局部病灶復發，對是否再次行RFA治療具有一定的指導作用。④CEUS與RFA治療的結合將會是肝癌非手術介入治療的一個新方向。

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Clinical research on contrast-enhanced ultrasound to evaluate local efficacy of radiofrequency ablation in treatment of hepatic carcinoma

FAN Shuhua1LI Mingxing2▲

1.Department of Ultrasonic,the Fourth People's Hospital of Yibin City,Sichuan Province,Yibin646000,China; 2.Department of Ultrasonic,Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Sichuan Province,Luzhou646000,China

ObjectiveTo explore the clinical value of contrast-enhanced ultrasound(CEUS)in evaluating the local efficacy of radiofrequency ablation(RFA)in the treatment of a hepatic carcinoma,by using CEUS to examining it before and after RFA.MethodsA total of 41 lesions,21 cases of primary hepatic carcinoma(21 lesions)and 9 cases of secondary hepatic carcinoma(20 lesions)confirmed in the Fourth People's Hospital of Yibin City from January 2011 to January 2014 were treated by RFA under the guidance of ultrasound and the tumors were examined by CEUS before, immediately after and one month after RFA,respectively.ResultsBefore RFA,the actual sizes and the spatial locations of the tumors were reflected relatively clearly by CEUS,which was helpful for making RFA plans and estimating the treatment efficacies.Immediately after RFA,the CEUS showed that,29 tumors of the 41 tumors were inactivated completely with the rest 12 remaining residual,and then the supplementary treatments were added to them.One month after RFA,the nodular enhancements in the arterial phase,around 6 lesions of the 41 lesions were detected by CEUS, and in the portal phase retreat,it was apparent that they were typical malignant tumors,indicating their recurrences.In the corresponding period,5 recurrence lesions of the 41 tumors were detected by CECT and it was illustrated that CEUS did not differ from CECT in diagnosing the rate of tumor recurrence.ConclusionBefore RFA,CEUS can reflect the actual size and the spatial location that a treatment of a hepatic carcinoma demands and with the help of which the clinicians can make a RFA plan.Immediately after RFA,CEUS can timely determine whether a tumor has remained residual as well as the number and the sizes of its residual parts,etc.,which have great clinical significance for guiding the immediate RFA supplementation.As soon as possible,CEUS can detect the local recurrence of a hepatic carcinoma treated by RFA,by monitoring its local efficacy in real time and dynamically,which has a certain guiding role in determining whether to perform another RFA.The combination of CEUS and RFA will become a new orientation of the non-surgical and interventional treatment of hepatic carcinoma.

Contrast-enhanced ultrasound;Hepatic carcinoma;Radiofrequency ablation;Ultrasonic testing

R541.71

A

1673-7210（2015）07（a）-0118-06

2015-02-24本文編輯：任念）

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