連花急支片與抗生素治療急性氣管-支氣管炎的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

楊立波 王保群1.河北以嶺醫(yī)：，河北石家莊050091；2.河北以嶺醫(yī)藥研究：，河北石家莊05005；.河北師范大學(xué)附屬醫(yī)：，河北石家莊050091

連花急支片與抗生素治療急性氣管-支氣管炎的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

楊立波1,2王保群3
1.河北以嶺醫(yī)：，河北石家莊050091；2.河北以嶺醫(yī)藥研究：，河北石家莊050035；3.河北師范大學(xué)附屬醫(yī)：，河北石家莊050091

目的評(píng)價(jià)口服連花急支片或抗生素治療急性氣管-支氣管炎的效果。方法將河北以嶺醫(yī)：和河北師范大學(xué)附屬醫(yī)：2014年9～12月收治的120例急性氣管-支氣管炎患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組服用連花急支片，4片/次，3次/d；對(duì)照組服用阿莫西林膠囊，0.5 g/次，3次/d。療程2周。主要療效指標(biāo)為頻繁咳嗽天數(shù)和疾病痊愈率。結(jié)果試驗(yàn)組頻繁咳嗽天數(shù)（中位數(shù)8 d，95%CI：7.16～9.04 d；均數(shù)8.4 d，95%CI：7.6～9.7 d）少于對(duì)照組（中位數(shù)11 d，95%CI：8.93～13.57 d；均數(shù)10.7 d，95%CI：9.7～11.6 d），兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；試驗(yàn)組疾病痊愈率（89.8%）高于對(duì)照組（73.3%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組咳嗽、咯痰、咽干口渴、心胸?zé)灪痛蟊愀山Y(jié)消失率分別為91.5%、94.9%、93.2%、96.6%和91.5%，對(duì)照組分別為73.3%、76.7%、75.0%、71.7%和68.3%，兩組比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率（1.7%）低于對(duì)照組（11.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論連花急支片治療單純急性氣管-支氣管炎的效果優(yōu)于阿莫西林膠囊，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)于臨床醫(yī)生的日常臨床實(shí)踐具有重要啟示。

連花急支片；阿莫西林膠囊；急性氣管-支氣管炎

急性氣管-支氣管炎是一種危害人民健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，臨床癥狀主要為咳嗽和咳痰［1］。在門(mén)診患者中急性氣管-支氣管炎病例是肺炎的20倍、支氣管哮喘的10倍［2］。患者大多是因持久和嚴(yán)重的咳嗽影響到正常的工作、生活而去醫(yī)：進(jìn)行治療。咳嗽、咳痰可延續(xù)2～3周或更長(zhǎng)的時(shí)間。該病主要為病毒性感染。臨床上至今沒(méi)有“細(xì)菌性支氣管炎”的確切證據(jù)，半數(shù)以上的患者檢測(cè)不出病原體，非感染性因素如煙塵和過(guò)敏原在其發(fā)病中也起重要作用［3］。該病有自限性，不宜常規(guī)使用抗生素［4］。盡管如此，大部分患有急性支氣管炎的患者都接受抗生素的治療。控制急性咳嗽的藥物有麻醉性止咳藥、祛痰劑、抗組胺、抗充血藥及β2興奮劑。盡管這些藥物在急性氣管-支氣管炎患者中被廣泛使用，但是鮮有證據(jù)表明這些藥物對(duì)成人咳嗽是有效的。使用止咳藥治療急性咳嗽的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明對(duì)于咳嗽的病程，此類(lèi)藥品沒(méi)有明顯效果［5］。因此迫切需要新的治療措施來(lái)治療這一常見(jiàn)的傳染病，特別是對(duì)于患者日增的期望及增長(zhǎng)的抗生素耐藥性和不良反應(yīng)。中藥在下呼吸道感染患者中被廣泛使用，主要用來(lái)緩解咳嗽、咳痰等癥狀。盡管如此，這些藥物緩解咳嗽病程及嚴(yán)重程度的療效并未在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中被證實(shí)。因此，本研究比較了連花急支片、阿莫西林膠囊治療急性支氣管炎的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用區(qū)組隨機(jī)化方法，使用SAS軟件產(chǎn)生試驗(yàn)組及對(duì)照組隨機(jī)編號(hào)，合格的患者按照就診順序被分配至兩組中的一組。2014年9～12月對(duì)河北以嶺醫(yī)：和河北師范大學(xué)附屬醫(yī)：的120例患者進(jìn)行了研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性氣管-支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡18～60歲，無(wú)相關(guān)呼吸道疾病。③有呼吸道感染相關(guān)癥狀，且少于1周，咳嗽為主要癥狀。④體溫小于38℃。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周使用抗生素、抗炎或皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。②放射影橡出現(xiàn)肺炎跡象。③嚴(yán)重感染跡象，如意識(shí)混亂，呼吸頻率＞25次/min或心率＞120次/min；④腸胃出血史或者抗炎治療不耐藥病史；⑤懷孕、哺乳及受孕年齡未進(jìn)行避孕的女性；⑥相關(guān)疾病（支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心衰、癡呆、中風(fēng)、免疫抑制或使用免疫抑制藥物）。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組服用連花急支片（由麻黃、石膏、連翹、桑白皮、黃芩、苦杏仁、前胡、制半夏、陳皮、浙貝母、牛蒡子、山銀花、大黃、桔梗、甘草組成），4片/次，3次/d；對(duì)照組服用阿莫西林膠囊（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023964），0.5 g/次，3次/d。療程2周。在研究過(guò)程中，并不是所有的患者都要接受規(guī)定療程的用藥，符合痊愈標(biāo)準(zhǔn)的患者可陸續(xù)出組結(jié)束研究。

1.3 癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

日間咳嗽評(píng)分［6］：0分為無(wú)日間咳嗽；1分為偶有短暫咳嗽；2分為頻繁咳嗽，輕度影響日常活動(dòng)；3分為頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日常活動(dòng)。夜間咳嗽評(píng)分［7］：0分為無(wú)夜間咳嗽；1分為入睡時(shí)短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽；2分為因咳嗽輕度影響夜間睡眠；3分為因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠。咳痰評(píng)分：0分為無(wú)痰；1分為白痰；2分為黃痰。咽干口渴、心胸?zé)灪痛蟊愀傻脑u(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一致：0分為無(wú)；1分為輕微；2分為明顯。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①頻繁咳嗽的天數(shù)［7］：從服藥開(kāi)始直到患者日間咳嗽及夜間咳嗽評(píng)分和≤1。②痊愈［7］：痊愈指與感染有關(guān)的癥狀及體征消失（完全恢復(fù)至先前穩(wěn)定的身體狀況）。③單項(xiàng)癥狀消失率：指治療后單項(xiàng)癥狀評(píng)分為0分的例數(shù)占總例數(shù)的百分比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。生存時(shí)間資料采用中位數(shù)表示，采用Log-rank檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析，并繪制Kaplan-Meier圖。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)數(shù)據(jù)分析

本研究共入組120例急性氣管-支氣管炎患者，研究期間脫落7例，試驗(yàn)組3例，對(duì)照組5例。試驗(yàn)組有1例無(wú)基線(xiàn)后數(shù)據(jù)，不進(jìn)行分析。脫落病例按照脫落時(shí)的癥狀體征進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。兩組患者年齡、性別、吸煙、病程、心率、血壓、體溫等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)數(shù)據(jù)分析

2.2 兩組療效分析

試驗(yàn)組頻繁咳嗽天數(shù)少于對(duì)照組，疾病痊愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。試驗(yàn)組咳嗽、咳痰、咽干口渴、心胸?zé)灪痛蟊愀上示哂趯?duì)照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。頻繁咳嗽天數(shù)Kaplan-Meier圖見(jiàn)圖1。

表2 兩組頻繁咳嗽天數(shù)與疾病痊愈率比較

表3 兩組單項(xiàng)癥狀消失率比較［n（%）］

圖1 頻繁咳嗽天數(shù)Kaplan-Meier圖

2.3 安全性分析

研究期間8例患者出現(xiàn)可能與研究藥物相關(guān)的不良事件。試驗(yàn)組出現(xiàn)1例不良事件（1.7%），為胃腸道不適。對(duì)照組出現(xiàn)7例不良事件（11.7%），5例胃腸道不適，2例過(guò)敏反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

急性氣管-支氣管炎咳嗽、咳痰可延續(xù)2～3周或更長(zhǎng)的時(shí)間，目前新藥臨床研究指導(dǎo)原則規(guī)定療程為7 d，主要的理由是該病為自限性疾病。7 d療程的設(shè)計(jì)在倫理學(xué)方面存在一定的問(wèn)題，因?yàn)橐欢ㄓ胁糠只颊呤窃跊](méi)有痊愈的情況下被終止治療，這樣做對(duì)患者并不完全負(fù)責(zé)任。基于這樣的思路，我們將研究的療程設(shè)置為2周，觀察所有患者在自然病程內(nèi)痊愈的例數(shù)及痊愈所需要的時(shí)間。這樣做雖然不能排除有自愈的病例，但是從整體病程的縮短以及設(shè)置對(duì)照組對(duì)比，基本可以體現(xiàn)藥物的治療作用。

急性氣管-支氣管炎有自限性，主要為病毒性感染，不宜常規(guī)使用抗生素［4］。當(dāng)前多個(gè)國(guó)家學(xué)會(huì)（包括英國(guó)國(guó)家健康和護(hù)理研究中心、歐洲呼吸學(xué)會(huì)和美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)）認(rèn)可的指南不建議常規(guī)使用抗生素治療無(wú)并發(fā)癥的急性氣管-支氣管炎［8-10］，但臨床上抗生素仍被廣泛用于該病的治療。目前，60%以上的患者使用抗生素治療急性支氣管炎，是當(dāng)前門(mén)診患者中抗生素濫用最常見(jiàn)的五大炎癥之一。許多醫(yī)生在患者首次就診時(shí)就開(kāi)具抗生素處方［11-15］。一項(xiàng)在13個(gè)歐洲國(guó)家開(kāi)展的涉及3000例下呼吸道感染引起急性咳嗽的前瞻性研究中，觀察到痰色異常患者被處方抗生素的次數(shù)比那些痰色正常患者高3.2倍［16］。這個(gè)結(jié)果非常重要，因?yàn)橐话胍陨系募毙詺夤?支氣管炎患者報(bào)告存在膿性痰。白細(xì)胞釋放的過(guò)氧物酶使得痰色改變［17］。因此，痰色本身并不能被認(rèn)為是細(xì)菌感染的指示性體征［18］。導(dǎo)致頻繁處方抗生素的另外一個(gè)原因是未明確區(qū)分急性和慢性支氣管炎。這也解釋了為什么臨床醫(yī)生認(rèn)為抗生素治療在吸煙患者中更有效［19-20］。

相比西藥而言，中藥治療急性氣管-支氣管炎具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，且療效可靠、安全性高，受到越來(lái)越多臨床醫(yī)生和患者的青睞。急性氣管-支氣管炎屬中醫(yī)學(xué)的“咳嗽”范疇。葉天士曰：“溫邪上受，先犯肺絡(luò)”，肺主皮毛，溫邪由口鼻而入，侵犯肺絡(luò)，此時(shí)病邪在陽(yáng)絡(luò)-體表-衛(wèi)分階段，而溫邪化熱最速，在陽(yáng)絡(luò)不解則迅即入經(jīng)出現(xiàn)邪熱犯肺壅肺，肺氣壅遏不宣，清肅之令失常，氣道不利，肺氣上逆而表現(xiàn)衛(wèi)氣同病。肺氣宣發(fā)和肅降失常，通調(diào)水道功能失司，熱灼津傷，聚而為痰，痰阻肺絡(luò)，氣道不通，而致咳嗽咳痰，故其病理機(jī)制主要是痰熱壅肺，肺氣郁閉。痰熱壅肺，肺氣上逆則出現(xiàn)咳嗽、咳痰、痰黏或色黃；痰熱化火灼肺傷絡(luò)而見(jiàn)咽痛，痰熱壅肺，肺氣郁閉，故胸悶；邪熱犯肺壅肺而見(jiàn)身熱；熱甚傷津則出現(xiàn)口干渴、小便短赤。針對(duì)本病證痰熱壅肺，肺氣郁閉，衛(wèi)氣同病的病理機(jī)制，以清宣肺熱為首要，清宣結(jié)合，表里雙解，熱清則痰無(wú)助長(zhǎng)之因，在清解外邪的同時(shí)重用清熱解毒之品，直清氣分之熱毒；并配合瀉肺消痰平喘之品，以糾正肺氣郁閉、痰熱壅肺；針對(duì)肺清肅失常，肺氣上逆之病理環(huán)節(jié)，降氣祛痰，理氣化痰而使咳止痰消，痰消則熱無(wú)孕育之源；同時(shí)輔以通腑泄熱逐瘀，腑氣下通則肺熱自降。組方順應(yīng)肺臟之生理特點(diǎn)，宣降結(jié)合，使肺氣暢達(dá)，痰熱得消，而咳嗽自止，消除痰熱壅阻肺絡(luò)從而扭轉(zhuǎn)病機(jī)，截?cái)嗖?shì)，阻止病情進(jìn)一步加重。連花急支片組方由麻黃、石膏、連翹、桑白皮、黃芩、苦杏仁、前胡、半夏、陳皮、浙貝、牛蒡子、山銀花、大黃、桔梗、甘草組成，具有清宣肺熱、化痰止咳之功能，適用于痰熱壅肺型急性氣管-支氣管炎，癥見(jiàn)咳嗽、咳黏痰、發(fā)熱、咽干口渴、心胸?zé)灐⒋蟊愀傻取，F(xiàn)代研究表明：連花急支片能顯著延長(zhǎng)氨水和枸櫞酸誘導(dǎo)的小鼠和豚鼠咳嗽模型咳嗽潛伏期，能延長(zhǎng)組胺誘導(dǎo)哮喘豚鼠喘息潛伏期和跌倒時(shí)間，降低病死率，減少卵蛋白誘導(dǎo)支氣管痙攣豚鼠的抽搐和死亡，有明顯的排痰作用，且存在量效關(guān)系。二甲苯和角叉菜膠實(shí)驗(yàn)顯示其有顯著抗炎作用。對(duì)干酵母和內(nèi)毒素制作的大鼠和家兔發(fā)熱動(dòng)物模型，單次給藥即顯示出明顯的解熱作用，其中高劑量組的持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)12 h。連花急支片體外實(shí)驗(yàn)對(duì)甲、乙型溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和流感病毒有一定抑制作用，體內(nèi)給藥對(duì)金黃色葡萄球菌和甲型流感病毒有一定抑制作用。

本研究結(jié)果顯示，連花急支片組頻繁咳嗽天數(shù)和痊愈率優(yōu)于阿莫西林膠囊組。一項(xiàng)在西班牙開(kāi)展的多中心研究結(jié)果顯示［8］，阿莫西林與安慰劑組頻繁咳嗽的平均時(shí)間均為11 d，與本研究結(jié)果基本一致。在抗生素濫用的今天，本研究結(jié)果對(duì)于臨床醫(yī)生的日常臨床實(shí)踐具有重要啟示。

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A random controlled clinical study of Lianhuajizhi Tablets or Antibiotic in treating acute tracheobronchitis

YANG Libo1,2WANG Baoqun3
1.Hebei Yiling Hospital,Hebei Province,Shijiazhuang050091,China;2.Hebei Yiling Institute of Medicine,Hebei Province,Shijiazhuang050035,China;3.The Affiliated Hospital of Hebei Normal University,Hebei Province,Shijiazhuang050091,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of oral Lianhuajizhi Tablets or antibiotics in the treatment of acute tracheobronchitis.Methods120 patients with acute tracheobronchitis admitted to Hebei Yiling Hospital and the Affiliated Hospital of Hebei Normal University from September to December 2014 were randomly divided into experimental group and control group.The experimental group was given Lianhuajizhi Tablets,once 4 tablets,3 times a day;the control group was given Amoxicillin Capsules,once 0.5 g,3 times a day.The course of treatment was 2 weeks.The main outcome measures were frequent cough days and cure rate.ResultsThe frequent cough days of experimental group(median:8 days,95%CI:7.16-9.04 d;average:8.4 d,95%CI:7.6-9.7 d)were lower than that of the control group(median:11 days,95%CI:8.93-13.57 d;average:10.7 d,95%CI:9.7-11.6 d),there was a statistically significant difference between the two groups(P＜0.01);cure rate of experimental group(89.8%)was higher than that of control group(73.3%),there was a statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).The disappearance rates of cough,expectoration,dry throat and thirst,chest congestion and dry stool in experimental group were 91.5%,94.9%,93.2%,96.6% and 91.5%respectively;which of the control group were 73.3%,76.7%,75.0%,71.7%and 68.3%respectively;there were statistically significant differences between the two groups(P＜0.01).The incidence rate of adverse reactions in experimental group(1.7%)was lower than that in the control group(11.7%),there was a statistically significant difference(P＜0.05).ConclusionThe curative effect of Lianhuajizhi Tablets is better than that of Amoxicillin Capsules on acute tracheobronchitis,and it shows low incidence of adverse reactions.The research results have important implications for the routine clinical practice of clinicians.

Lianhuajizhi Tablets;Amoxicillin Capsules;Acute tracheobronchitis

R562

A

1673-7210（2015）07（a）-0128-04

2015-01-26本文編輯：張瑜杰）

河北省石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（141200813A）。