亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病引發心肌損害的評價指標

袁冬 梁克紀 代玉紅 李冰 殷曉華

黑龍江省牡丹江市第一人民醫院血液科，黑龍江牡丹江157000

亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病引發心肌損害的評價指標

袁冬 梁克紀 代玉紅 李冰 殷曉華▲

黑龍江省牡丹江市第一人民醫院血液科，黑龍江牡丹江157000

目的探討亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病（ALP）引發心肌損害的評價指標。方法選取牡丹江市第一人民醫院2011年1月～2014年6月經亞砷酸治療的ALP患者60例，根據心肌損害發生情況分為兩組，22例未發生心肌損害患者作為A組，38例發生心肌損害患者作為B組，選取同期體檢人員60例為正常對照組。三組患者用藥前，均行臨床癥狀、心電圖（QTC）動態觀察，同時檢測肌鈣蛋白I（TnI）、血紅蛋白、血鉀、血鎂等指標。A組與B組患者于用藥1、2、3、4、5周再次檢測這些指標。結果60例ALP患者中心肌損害發生率為63.33%。治療前，A組與B組患者血紅蛋白明顯低于正常對照組，心電圖（QTC）明顯高于正常對照組（P＜0.05）。A組患者用藥過程中TnI、心率、血紅蛋白、心電圖（QTC）、血鉀、血鎂變化平穩，未見異常波動。B組患者用藥1周時TnI、心率、心電圖（QTC）、血鎂顯著增加，用藥2周時均升至最高點，用藥3周時開始下降，隨著用藥時間延長，逐漸降低；用藥1周時血紅蛋白、血鉀顯著降低，用藥2周時均降至最低點，用藥3周時開始升高，且隨著用藥時間延長，逐漸增加。B組患者用藥1、2、3、4、5周時TnI、心率、心電圖（QTC）明顯高于A組，而血紅蛋白明顯低于A組。B組患者用藥1、2、3周時血鎂明顯高于A組，而血鉀明顯低于A組（P＜0.05）。結論亞砷酸治療ALP引發心肌損害的評價指標較多，心肌損害患者TnI會異常升高，可作為指導臨床診治的有效指標。

肌鈣蛋白I；亞砷酸；急性早幼粒細胞白血病；心肌損害

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，ALP）是一種臨床常見血液病，也是急性髓細胞白血病的一種特殊類型，可誘發彌散性血管內凝血或原發性纖維蛋白溶解，造成嚴重出血，直接危及患者的生命，預后較差[1-2]。亞砷酸是臨床治療ALP的常用藥物，可有效改善患者的臨床癥狀[3-4]。但亞砷酸通過影響心肌細胞膜上的離子通道，可能引發心肌損害[5-6]，影響患者的治療效果。為了探討肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）在評價亞砷酸治療ALP引發心肌損害中的應用效果，本研究選取60例亞砷酸治療的ALP患者及60名健康體檢者，分析其心電圖動態、TnI、血紅蛋白、血鉀、血鎂檢測結果差異，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月～2014年6月于牡丹江市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）行亞砷酸治療的ALP患者60例，經臨床表現、骨髓細胞形態學、免疫分型、骨髓組織活檢等確診，均符合骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，＞30%非紅系細胞(NEC)，其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒的標準。排除有器質性、免疫性、感染性疾病及精神疾病的患者。年齡24～52歲，平均（40.2±5.8）歲；男32例，女28例；體重40～71 kg，平均（52.6±7.2）kg。根據心肌損害發生情況分為兩組，22例未發生心肌損害患者作為A組，年齡25～52歲，平均（39.8±5.1）歲；男12例，女10例；體重40～70 kg，平均（52.9±6.9）kg。38例發生心肌損害患者作為B組，年齡24～51歲，平均（40.4±4.6）歲；男20例，女18例；體重41～71 kg，平均（52.2±7.0）kg。另選同期我院健康體檢者60名為對照組，年齡23～53歲，平均（40.5±6.1）歲；男30例，女30例；體重41～73 kg，平均（52.0±8.1）kg。各組患者年齡、性別、體重等比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

60例ALP患者確診后給予亞砷酸誘導緩解治療，達到完全緩解時間為28～40 d。給藥方法：亞砷酸（黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司，國藥準字H20030347，規格10 mg/支）0.15 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，2 h左右完成。同時積極預防感染，短時間用羥基脲控制高白細胞血癥，糾正彌散性血管內凝血以及其他對癥治療。

1.3 觀察指標

記錄用藥后第1、2、3、4、5周TnI、心率、血紅蛋白、心電圖（QTC）、血清鉀、血清鎂的數值。心電圖（QTC）觀察采用標準12導聯心電圖機（瑞士席勒AT-101/ 12導聯同步心電圖機），每次心電圖描記時間為應用亞砷酸后5～7 h，同日晨起空腹采血采用南京英諾華全自動生化分析儀（D-280）檢測患者的TnI、血鉀、血鎂濃度；記錄患每日自覺癥狀、貧血程度等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 亞砷酸治療ALP時心肌損害發生情況分析

60例行亞砷酸治療的ALP患者中，38例發生心肌損害，心肌損害發生率為63.33%。

2.2 三組觀察對象治療前的指標結果比較

A組與B組患者血紅蛋白均明顯低于正常對照組，心電圖（QTC）明顯高于正常對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組觀察對象治療前的指標結果比較

表1 三組觀察對象治療前的指標結果比較

注：與正常對照組比較，*P＜0.05

組別例數肌鈣蛋白I（μg/L）心率（次/min）血紅蛋白（g/L）心電圖（QTC，ms）血鉀（mmol/L）血鎂（mmol/L）正常對照組A組B組F值P值60 22 38 0.01±0.01 0.02±0.01 0.02±0.01 0.576 0.412 75.62±4.52 78.64±5.17 78.91±3.54 0.835 0.209 120.34±2.58 102.51±4.09*103.25±3.61*5.762 0.033 367.82±5.90 423.89±7.65*424.18±9.86*5.128 0.039 4.38±0.16 4.35±0.29 4.36±0.32 0.295 0.803 0.80±0.19 0.80±0.13 0.81±0.12 0.347 0.692

2.3 A組與B組用藥不同時間點檢測結果比較

A組患者用藥過程中TnI、心率、血紅蛋白、心電圖（QTC）、血鉀、血鎂變化平穩，未見異常波動。B組患者用藥1周時TnI、心率、心電圖（QTC）、血鎂顯著增加，用藥2周時均升至最高點，用藥3周時開始下降，隨著用藥時間延長，逐漸降低；用藥1周時血紅蛋白、血鉀顯著降低，用藥2周時均降至最低點，用藥3周時開始升高，且隨著用藥時間延長，逐漸增加。B組患者用藥1、2、3、4、5周時TnI、心率、心電圖（QTC）明顯高于A組，而血紅蛋白明顯低于A組。B組患者用藥1、2、3周時血鎂明顯高于A組，而血鉀明顯低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 A、B兩組患者用藥后不同時間點檢測結果比較

表2 A、B兩組患者用藥后不同時間點檢測結果比較

注：與A組同時間點比較，*P＜0.05

組別例數肌鈣蛋白I（μg/L）心率（次/min）血紅蛋白（g/L）心電圖（QTC，ms）血鉀（mmol/L）血鎂（mmol/L）A組用藥1周用藥2周用藥3周用藥4周用藥5周B組用藥1周用藥2周用藥3周用藥4周用藥5周22 0.03±0.02 0.03±0.02 0.03±0.01 0.02±0.01 0.02±0.01 80.21±4.32 82.35±2.96 81.26±4.07 80.15±3.27 79.04±5.76 100.23±7.41 98.92±4.36 99.35±4.18 100.35±2.96 100.87±3.09 425.13±6.08 426.71±4.39 424.35±6.09 423.97±3.58 423.19±4.58 4.31±0.40 4.29±0.38 4.30±0.27 4.28±0.30 4.29±0.34 0.81±0.17 0.82±0.19 0.81±0.21 0.81±0.17 0.80±0.15 38 0.26±0.10*0.42±0.09*0.36±0.11*0.30±0.12*0.10±0.12*89.24±6.70*92.14±8.13*88.35±7.64*87.38±6.91*86.52±5.13*92.51±4.68*89.35±5.12*91.27±4.36*91.76±5.30*92.07±4.63*431.75±9.78*449.63±8.92*441.27±7.03*431.22±8.56*430.27±6.91*4.06±0.23*3.86±0.17*4.01±0.28*4.27±0.31 4.38±0.26 0.87±0.15*0.92±0.20*0.88±0.13*0.81±0.16 0.80±0.14

3 討論

ALP是急性髓細胞白血病的一種特殊類型，被FAB協作組定為急性髓細胞白血病M3型。ALP是造血組織的惡性疾病，其特點是骨髓及其他造血組織中大量白血病細胞無限制增殖，并進入外周血液，而正常血細胞的制造被明顯抑制，該病可誘發彌散性血管內凝血或原發性纖維蛋白溶解，導致嚴重出血，直接危及患者生命，預后較差[7-8]。病因至今不清，主要的致病因子可能是病毒。還有許多因素如放射、苯等化學毒物或藥物、遺傳等可能是致病的輔因子。

APL的臨床表現為正常骨髓造血功能衰竭，相關的表現如貧血、出血感染；白血病細胞的浸潤有關的表現如肝脾和淋巴結腫大、骨痛等。除了具有一般白血病表現外，出血傾向是其主要的臨床特點。ALP在臨床上并不少見，是急性白血病中病情十分兇險的一種類型，其出血癥狀十分常見，也是彌散性血管內凝血的常見表現，在化療過程中病情可惡化，常致患者早期死亡。

由于APL有獨特異常的染色體，即t（15；17），產生融合基因PML-RARα及其編碼的蛋白[9]，故治療與其他疾病有所不同。隨著近階段對APL的研究進展，其治療成為白血病治療最成功的范例之一[10-11]。本次研究的結果顯示，60例ALP患者經亞砷酸治療，38例患者發生心肌損害，心肌損害發生率為63.33%，然而亞砷酸導致心肌損害的作用機制目前尚不明確。染色體易位，即t（15；17）是APL的重要細胞遺傳學特征，該易位導致早幼粒細胞白血病基因PML和RARa基因融合，表達PML-RARa蛋白，這種融合蛋白的過度表達是APL發病的主要機制之一，過度表達的PMLRARa可抑制細胞的分化凋亡。亞砷酸通過調節NB4細胞內PML-RARa的水平，使細胞重又納入程序化死亡的正常軌道。但亞砷酸通過影響心肌細胞膜上的離子通道，可能引發心肌損害，而影響到患者的治療效果。

治療前A組與B組患者血紅蛋白明顯低于正常對照組，心電圖QTC波明顯高于正常對照組，說明ALP患者不同于健康人群，其血紅蛋白顯著降低，心電圖（QTC）明顯增加，病癥影響了機體的生理功能。分析相關指標時，A組患者用藥過程中TnI、心率、血紅蛋白、心電圖（QTC）、血鉀、血鎂變化平穩，未見異常波動，說明亞砷酸治療后，患者的病情得到了一定程度改善，相關指標改變并不明顯；而B組患者用藥1周時TnI、心率、心電圖（QTC）、血鎂顯著增加，用藥2周時升至最高點，用藥3周時開始下降，隨著用藥時間延長，逐漸降低，用藥1周時血紅蛋白、血鉀顯著降低，用藥2周時降至最低點，用藥3周時開始升高，隨著用藥時間延長，逐漸增加，說明發生心肌損害后，諸多指標的改變更為明顯。其中B組患者用藥1、2、3、4、5周時TnI、心率、心電圖（QTC）均明顯高于A組，而血紅蛋白明顯低于A組。B組患者用藥1、2、3周時血鎂均明顯高于A組，而血鉀均明顯低于A組。分析如下：TnI是一種血清心肌壞死標志物[12-14]，常用于評估癌癥患者化療后的心臟疾病風險，評估化療后的TnI水平則是一種簡單且費用低的方法，能分辨癌癥患者在接受化療后的3年內產生心臟疾病的風險。TnI有助于辨別癌癥治療后可能產生的心臟損壞，追蹤TnI含量有助于醫師對某些化療患者擬定阻止心臟疾病的計劃。TnI為心臟細胞內獨有的蛋白質，在血液中的含量是作為診斷和治療心臟疾病和其他急性冠脈疾病中心肌受損的良好指標。心率是用來描述心動周期的，可因年齡、性別及其他生理情況不同而不同，同一個體在安靜或睡眠時減慢，運動或情緒激動時加快。心率加快會提高心輸出量，而心輸出量的多少是衡量心臟工作能力的一項指標，具有較高的臨床價值[15-16]。

QT間期是心電圖QRS起始到T波結束的時間段，反映了心室除極到復極的電位變化過程。臨床上心率快慢不同，QT時間也受到影響。根據時間校正的QTc，QT延長容易發生一些心律失常，對疾病的診斷和治療具有較高的臨床價值[17-18]。血紅蛋白是體內負責運載氧的一種蛋白質，又名血紅素，由4個亞基構成，分別為兩個α亞基和兩個β亞基，在與人體環境相似的電解質溶液中血紅蛋白的4個亞基可以自動組裝成α2β2的形態。血紅蛋白的四級結構對運氧功能有重要意義[19-21]，它能從肺攜帶氧經由動脈血運送給組織，又能攜帶組織代謝所產生的二氧化碳經靜脈血到肺再排出體外，能反映出機體的氧供狀況。血鉀是臨床較為常用的一項監測指標[22-23]，機體發生低血鉀時，心肌興奮性增強，可出現心悸、心律失常，嚴重者可出現房室阻滯、室性心動過速及室顫，最后心跳停止于收縮狀態，此外還可引起心肌張力減低、心臟擴大、末稍血管擴張、血壓下降等。血鎂也是臨床較為常用的一項監測指標[22-23]，鎂離子對神經、肌肉有鎮靜作用，與鈣離子在生理作用上有相互拮抗的關系，是機體多種酶的輔助因子，可與ATP分子的β-磷酸和γ-磷酸基構成螯合物，降低ATP分子的電負性，參與一切需要ATP的生化反應，還可通過與磷酸基的絡合作用維持DNA雙螺旋的穩定，因而認為血鎂與體內重要的生物高分子蛋白質、核酸、酶的結構、代謝與功能都有密切關系，在維持機體內環境的相對穩定和機體正常生命活動中起著重要的作用。

本次研究的結果顯示，亞砷酸在治療ALP時效果顯著，可有效緩解患者的病情，但存在一定程度的心肌細胞破壞作用，在患者用藥后的前兩周影響最為顯著，治療結束時的TnI檢測結果可逐漸恢復正常，由此可見，TnI檢測亞砷酸對心臟影響的特異性和敏感性很高，并且主要在用藥的前兩周，之后逐漸恢復正常。因此，在用藥的前兩周應該給予心電圖（QTC）、TnI水平的監測，及時發現高危患者并給予必要的干預。分析原因為：貧血患者的心肌損傷較重，并且貧血程度越重，發生心肌損害的概率高。其機制推測為貧血造成的心臟高輸出狀態，使心臟對亞砷酸的耐受性降低。與TnI同步地檢測了血清鉀、鎂離子濃度，并根據檢測結果及時地糾正離子紊亂，排除離子紊亂引發的心肌損害。TnI對亞砷酸治療ALP引發心肌損害敏感，機制可能是TnI在一定程度上損傷了心肌細胞膜，導致心肌細胞的可逆性破壞。TnI為監測亞砷酸對心肌損害嚴重程度和心肌保護的干預提供參考，但是具體機制還需進一步研究。

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Evaluation of indexes on myocardial damage induced by Arsenite in treatment of acute promyelocytic leukemia

YUAN Dong LIANG Keji DAI Yuhong LI Bing YIN Xiaohua▲
Department of Hematology,the First People's Hospital of Mudanjiang City,Heilongjiang Province,Mudanjiang 157000,China

ObjectiveTo investigate evaluation indexes of myocardial damage induced by Arsenite in treatment of acute promyelocytic leukemia.Methods60 patients treated with Arsenite of acute promyelocytic leukemia were selected in the First People's Hospital of Mudanjiang City from January 2011 to June 2014.They were divided into two groups according to myocardial damage,22 patients did not happen myocardial damage as group A and 38 patients happened myocardial damage as group B and 60 healthy people were selected at same period as control group.Before treatment, clinical symptoms and ECG were observed and TnI,hemoglobin,serum potassium,serum magnesium were detected.1, 2,3,4,5 weeks after treatment,these indexs of group A and B were treated again.ResultsIncidence of myocardial damage was 63.33%in 60 patients with ALP.Before treatment,hemoglobin in group A and B was significantly lower than control group while electrocardiogram was significantly higher than control group(P＜0.05).In group A,TnI, heart rate,hemoglobin,electrocardiogram,serum potassium and magnesium changed smoothly during treatment and did not abnormally fluctuate.In group B,TnI,heart rate,electrocardiogram increased significantly 1 week after treatment and reached the highest point at 2 weeks after treatment,and decreased at 3 weeks,with the extension of treatment, they gradually reduced.In group B,hemoglobin,serum potassium decreased significantly 1 week after treatment,while reached the lowest 2 weeks after treatment,and then increased after 3 weeks,with the extension of treatment time, gradually increased.Hemoglobin,serum potassium decreased significantly 1 week after treatment and reached the lowest point 2 weeks after treatment,and increased after 3 weeks,with the extension of treatment,they gradually rose.TnI, heart rate,electrocardiogram in group B were significantly higher than group A 1,2,3,4 and 5 weeks after treatment, while hemoglobin was significantly lower than group A. Serum magnesium in group B was significantly higherthan group A 1,2,3 weeks after treatment,while serum potassium was significantly lower than group A(P＜0.05).ConclusionMyocardial damage induced by arsenite in treatment of acute promyelocytic leukemia has more evaluation indexes,which increase significantly in patients with myocardial damage,it can be used as an effective index in guiding clinical diagnosis and treatment.

TnI;Arsenite;Acute promyelocytic leukemia;Myocardial damage

R733.71

A

1673-7210（2015）08（b）-0134-05

2015-04-17本文編輯：任念）

黑龍江省牡丹江科學技術計劃項目（Z2014S043）。
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