小劑量辛伐他汀對心腎綜合征患者心、腎功能的影響

王治 嚴虹黃進▲

1.東南大學醫(yī)學院附屬南京市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇南京210029；

2.東南大學醫(yī)學院附屬南京市胸科醫(yī)院檢驗科，江蘇南京210029

小劑量辛伐他汀對心腎綜合征患者心、腎功能的影響

王治1嚴虹2黃進1▲

1.東南大學醫(yī)學院附屬南京市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇南京210029；

2.東南大學醫(yī)學院附屬南京市胸科醫(yī)院檢驗科，江蘇南京210029

目的觀察心腎綜合征（CRS）患者服用小劑量辛伐他汀后心、腎功能的變化。方法選擇2012年1～12月在東南大學醫(yī)學院附屬南京市胸科醫(yī)院門診和病房住院的CRS患者56例，患者每晚睡前服用辛伐他汀10 mg，連續(xù)服用8周。入選后次日清晨及治療第8周清晨抽取空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測患者空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）濃度；根據(jù)紐約心功能分級（NYHA）及心臟超聲評判患者心功能。結(jié)果治療前后患者FBG、TC、LDL-C、HDL-C、左心房內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后NYHA分級、BUN、Cr、評估的腎小球濾過率及左室舒張末期內(nèi)徑與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論小劑量辛伐他汀能夠改善CRS患者的心、腎功能。

辛伐他汀；心腎綜合征；心功能；腎功能

近年來，部分心力衰竭（heart failure，HF）患者出現(xiàn)腎功能不全的現(xiàn)象引起研究人員的注意，將之稱為心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）。廣義CRS指心和腎中一個器官對另一個器官的功能損害不能進行代償，最終導致心功能和腎功能的共同損害。狹義的CRS是指心力衰竭引起的進行性腎功能損害，并導致腎功能不全，臨床上狹義CRS相對發(fā)生率高。心力衰竭患者一旦合并腎功能不全，病死率和病殘率將增加，因此探討CRS的發(fā)生機制，探索有效的預防和治療措施成為目前的研究熱點[1-2]。他汀類是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能有效減少血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）含量，尤其是低密度脂蛋白-膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量，顯著降低患者冠心病的發(fā)病率和病死率[3]。近年來，他汀類具有獨立于調(diào)脂作用之外的潛在益處引起研究人員的關注[4]。本研究擬通過給予CRS患者小劑量他汀類藥物干預，觀察患者心、腎功能在干預前后的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2012年1～12月在東南大學醫(yī)學院附屬南京市胸科醫(yī)院（以下簡稱“我院”）門診和病房住院的心力衰竭合并腎功能不全患者56例，入選者均符合CRS診斷標準[5]。其中男35例，女21例，平均年齡（68±11）歲。根據(jù)紐約心功能分級（NYHA）標準[6]，Ⅱ級24例，Ⅲ級26例，Ⅳ級6例；合并輕度腎功能不全者35例，中度腎功能不全者19例，重度腎功能不全者2例，根據(jù)慢性腎臟病臨床實踐指南[7]及腎小球濾過率評估公式，評估的腎小球濾過率（evaluate glomerular filtration rate，eGFR）：60 mL/（min·1.73 m2）＜eGFR≤90 mL/（min·1.73 m2）為輕度；30mL/（min· 1.73 m2）＜eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2）為中度；eGFR≤30 mL/（min·1.73 m2為重度。所有患者入選時正在接受強心、利尿、擴血管等常規(guī)藥物治療，病情穩(wěn)定4周以上；最近6周無急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛或感染性疾??；無其他嚴重的合并癥；無器質(zhì)性肝臟疾病及明顯肝功能異常；不合并血液系統(tǒng)、腫瘤及自身免疫性疾?。换颊呷脒x前4周未服用過他汀類藥物。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有入選者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 記錄一般臨床資料入選者年齡、身高、體重、腰圍、血壓等根據(jù)公式eGFR=175×[肌酐（mg/dL）]-1.234×[年齡（歲）]-0.179×性別（男=1，女=0.79），計算患者的eGFR。所有患者入院后次日睡前開始服用辛伐他汀（杭州默沙東制藥有限公司）10 mg/次，1次頓服，共8周。住院期間或門診隨訪時記錄患者一般臨床資料及血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、血清生化及心電圖、心臟彩超等檢查資料。

1.2.2 生化檢測及心臟彩超檢查入院后次日及服用他汀第8周清晨時抽取空腹靜脈血4 mL，采血前24 h禁高脂飲食及飲酒，禁食12 h以上；離心后取血清應用OLMPUS全自動生化分析儀檢測空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、TC、LDL-C、高密度脂蛋白-膽固醇（high-density lipoproteincholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）濃度；所有患者在開始服用辛伐他汀前及治療8周后進行心臟彩色多普勒檢查（惠普），左室長軸二腔切面分別測定左心房內(nèi)徑（left atrial，LA）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic，LVd）及室間隔、左室后壁厚度，應用Teich法測定左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SAS 12.6統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 辛伐他汀治療前后患者血脂、空腹血糖水平的變化

CRS患者服用小劑量辛伐他汀8周后，患者空腹血糖與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），患者TC、LDL-C水平較治療前略有降低，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 辛伐他汀治療前后患者血脂、血糖水平的變化

表1 辛伐他汀治療前后患者血脂、血糖水平的變化

注：TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；FBG：空腹血糖

治療前治療后t值P值4.61±0.99 4.54±0.88 0.5898 0.5577 2.77±0.82 2.74±0.75 0.3104 0.7574 1.52±0.70 1.56±0.65 0.3649 0.7165 1.26±0.34 1.18±0.29 1.5699 0.1222 5.43±0.95 5.46±1.11 0.2312 0.8179

2.2 辛伐他汀治療前后患者心、腎功能的變化

CRS患者服用小劑量辛伐他汀后NYHA分級、BUN、Cr與治療前比較顯著降低，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；eGFR顯著增高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；LVd與治療前比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；LA、LVEF與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

3 討論

長期以來，臨床發(fā)現(xiàn)心臟疾病患者常伴有腎臟損害，而腎臟疾病患者也常伴有心臟病變，當二者同時受損時，對患者預后產(chǎn)生嚴重的影響，因而CRS引起臨床高度重視。2004年美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺和血液研究所首次提出CRS的定義，即充血性心力衰竭并發(fā)腎功能惡化且使心力衰竭治療受限的情況。心力衰竭是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段[6]。隨著社會人口老齡化和心血管病患者生存時間的延長，心力衰竭患病率逐漸升高，流行病學調(diào)查結(jié)果顯示我國慢性心力衰竭發(fā)病率約為1%。心力衰竭不僅成為危害患者健康的主要原因之一，也給國家造成巨大的醫(yī)學和社會負擔。加強心力衰竭防治是預防CRS發(fā)生的根本措施。

表2 辛伐他汀治療前后患者心、腎功能的變化（x±s，n=56）

隨著臨床實踐對CRS研究的深入，目前將CRS分為5個亞型：Ⅰ型即急性CRS，指急性心功能障礙導致急性腎損傷，其特點是急性心力衰竭引起腎功能迅速惡化，導致急性腎損傷。根據(jù)病因及臨床特點Ⅰ型CRS可進一步分為4種亞類，分別為原發(fā)心臟損傷導致原發(fā)腎臟損傷、原發(fā)心臟損傷導致慢性腎臟損傷急性加重、慢性心功能不全急性加重導致原發(fā)腎臟損傷、慢性心功能不全急性加重導致慢性腎功能不全急性加重、Ⅱ型即慢性CRS，指慢性心功能不全導致慢性腎臟病進行性惡化。Ⅲ型即急性腎心綜合征，指原發(fā)性腎臟功能急劇惡化導致的急性心功能不全。Ⅳ型即慢性腎心綜合征，指慢性原發(fā)性腎臟疾病導致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒張功能減退和/或不良心血管事件增加。Ⅴ型即繼發(fā)性CRS，指急性或慢性全身性疾病導致的心腎功能同時不全，如敗血癥、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變性和血管炎等[7-11]。

目前，關于CRS的病理生理學機制尚未完全闡明。過度激活的神經(jīng)-體液系統(tǒng)，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）參與充血性心力衰竭（congestive Heart Failure，CHF）的發(fā)生、發(fā)展是CRS的重要病理生理機制。大量研究表明，RAAS的激活可使血管緊張素Ⅱ水平增加，血管緊張素Ⅱ可增加腎小球入球小動脈和出球小動脈的血管緊張度，以出球小動脈為主，因而增加了腎小球毛細血管壓力和濾過分數(shù)，同時損傷了腎小球濾過屏障對大分子物質(zhì)的選擇性。此外，長期的SNS過度激活可刺激腎素釋放，通過RAAS促使CRS的發(fā)生[11-12]。因此，加強CHF的預防、早期應用RAAS系統(tǒng)抑制劑、積極治療和盡快糾正心力衰竭是預防CRS發(fā)生的根本措施。

目前尚無指導CRS治療的有效循證醫(yī)學證據(jù)。近來，他汀類具有獨立于調(diào)節(jié)血脂作用之外的潛在益處，引起研究人員的關注。有研究提示，他汀類具有恢復心臟自主神經(jīng)功能、抑制RAAS系統(tǒng)以及抑制炎癥因子TNF-α、IL-6等作用，從而在CHF防治中發(fā)揮重要的作用[14]。一項薈萃分析顯示他汀類能減輕CHF患者的左室重構、改善心臟收縮功能[15]。本研究對56例CRS患者的結(jié)果分析顯示，服用小劑量辛伐他汀后患者NYHA分級較治療前顯著改善，且左室舒張末內(nèi)徑減小，但LVEF與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義?？赡芘c樣本量偏少以及短期干預有關。

Virani等[16]對3000多例心臟手術圍術期患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術前服用他汀組與對照組比較，術后腎功能不全發(fā)生率顯著降低（OR=0.6，95%CI：0.38～0.95）。Yagi等[17]對65例高脂血癥患者研究發(fā)現(xiàn)，服用小劑量（1 mg/d）匹伐他汀12～16周后，患者除LDLC、TG水平較治療前降低外，左室舒張功能、蛋白尿也有所改善，多變量回歸分析顯示，匹伐他汀對心、腎功能改善作用獨立于降脂效應，與抑制氧化應激相關聯(lián)。本研究結(jié)果亦顯示，服用小劑量辛伐他汀8周后，患者BUN、Cr水平及eGFR等均較治療前顯著改善，而血脂水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果提示小劑量辛伐他汀也能夠改善CRS患者的腎功能。

近來，心血管疾病和腎臟疾病之間炎癥標志物所發(fā)揮的重要作用引起國內(nèi)外研究人員的廣泛重視[5]。CHF與機體免疫系統(tǒng)激活之間的相互聯(lián)系和作用機制成為研究的熱點。眾多證據(jù)顯示，C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6等炎癥介質(zhì)在腎臟和心血管疾病進展中發(fā)揮了協(xié)同作用[1,12]。本研究顯示，CRS患者服用小劑量辛伐他汀并沒有顯著降低患者的TC及LDL-C水平，提示CRS患者心、腎功能的改善獨立于他汀的調(diào)脂作用。CRS患者服用小劑量辛伐他汀后，心、腎功能的改善是否與其作用于激活的免疫系統(tǒng)有關還有待于進一步研究。

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Effect of low-dose Simvastatin on cardiac and renal function in patients with cardiorenal syndrome

WANG Zhi1YAN Hong2HUANG Jin1▲
1.Department of Cardiology,Nanjing Chest Hospital,Southeast University School of Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China;2.Department of Clinical Laboratory,Nanjing Chest Hospital,Southeast University School of Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China

ObjectiveTo investigate the effects of low dose Simvastatin on cardiac and renal function in patients with cardiorenal syndrome(CRS).MethodsFrom January to December 2012,56 patients with CRS were enrolled in Nanjing Chest Hospital,Southeast University School of Medicine and treated with Simvastatin(10 mg per night)for 8 weeks. Fasting blood-glucose(FBG),serum total cholesterol(TC),low-density lipoprotein(LDL-C),high-density lipoprotein (HDL-C),triglycerides(TG),blood urea nitrogen(BUN),and creatinine(Cr)levels of patients were measuredby automatic biochemical analyzer after being selected and the 8th week after treatment.Heart function was evaluated according to New York Heart Association Classification(NYHA)and echocardiography.ResultsFBG、TC、LDL-C、HDL-C、LA、LVEF before and after treatment had no statistically significant difference(P＞0.05);compared with before treatment,NYHA classification,BUN,Cr and the average left ventricular end diastolic diameter,the average left ventricular eject fraction and estimated glomerular filtration rate after treatment had statistically significant differences(P＜0.05 orP＜0.01).ConclusionLow-dose Simvastatin can improve cardiac and renal function of patients with CRS.

Simvastatin;Cardiorenal syndrome;Heart function;Renal function

R373.32

A

1673-7210（2015）08（b）-0138-04

2015-04-07本文編輯：任念）

江蘇省南京市醫(yī)學科技發(fā)展項目（YKK10086）。

王治（1977.6-），男，醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師；研究方向：冠心病及心力衰竭基礎與臨床研究。

▲通訊作者