無先兆偏頭痛患者的靜息態fMRI低頻振蕩振幅研究

付彩紅，李匡時，劉宏偉，張 勇，任 毅，譚中建，寧艷哲，鄒憶懷

無先兆偏頭痛患者的靜息態fMRI低頻振蕩振幅研究

付彩紅，李匡時，劉宏偉，張 勇，任 毅，譚中建，寧艷哲，鄒憶懷

目的 探討無先兆偏頭痛患者靜息態下腦功能區域低頻振蕩振幅的變化特點。方法 應用功能磁共振成像技術分別采集無先兆偏頭痛患者(13例)，以及與偏頭痛患者年齡和性別相匹配的健康受試者(16名)靜息態的全腦功能圖像和數據，通過功能磁共振數據處理工具包對比分析偏頭痛患者和正常受試者靜息態下腦功能區的低頻振蕩振幅值差異。結果 與健康受試者相比，偏頭痛患者低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區為右側顳上回、右側顳中回顳極、右側顳上回顳極、右側顳中回、羅蘭迪克島蓋、右側島葉(P<0.05)，其中右側島葉、右側前額葉皮層、內側前額葉皮層相對集中。結論 靜息態下無先兆偏頭痛患者存在多個腦區的功能活動異常增強的特征性變化，為從腦功能層面探討偏頭痛的神經機制特點提供數據支持。

偏頭痛；靜息態；磁共振成像；腦功能區域；低頻振蕩振幅

偏頭痛是臨床上一種常見的周期性發作的神經內科疾患，常伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等自主神經功能障礙，其發病率高，遷延難愈，嚴重影響人們的健康和生活質量，目前已被世界衛生組織列為影響人類健康的四大疾病之一[1，2]。既往研究提示偏頭痛發病存在腦功能障礙，與島葉-邊緣系統密切相關[3]，但只能部分解釋偏頭痛發病時伴有神經功能缺失的現象，具體的解剖學結構和功能基礎還需進一步研究。靜息態功能磁共振(fMRI)技術的發展為實現在結構基礎上探測不同腦區的自發功能活動的變化提供了有效手段。本研究采用低頻振蕩振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析方法，選取臨床上常見的無先兆偏頭痛患者為研究對象，以健康受試者為對照，對比分析無先兆偏頭痛患者在靜息態下腦區低頻振蕩振幅的變化特點，有助于促進偏頭痛的病理生理機制研究，從而為臨床診斷及治療提供新的切入點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來源于2013年6月—2014年9月就診于北京中醫藥大學附屬東直門醫院神經內科門診的無先兆偏頭痛患者以及社會上招募的志愿者13例，男3例，女10例，年齡23歲～45歲，病程1年～15年；同時納入16名健康志愿者作為對照組，其中男3名，女13名，年齡22歲～44 歲。兩組患者年齡、性別構成比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 符合2004年國際頭痛學會(IHS)制定的“頭痛疾患的國際分類”(ICHD-2)中無先兆偏頭痛的診斷標準[4]。

1.3 納入標準 ①18歲≤年齡≤55歲，男女均可；②右利手，符合無先兆偏頭痛的診斷標準；③近3個月來，平均每月頭痛發作2次～6次；④有1年以上偏頭痛病史；體內無金屬植入物，無fMRI檢測禁忌；⑤近3個月內未服用精神類藥物，近兩周未服用血管活性藥物；⑥無長期服用鎮痛藥習慣；⑦患者本人簽署或由其直系親屬代簽知情同意書。

1.4 排除標準 ①偏頭痛的首次發作在50歲以后；②合并有頭部外傷史、繼發性頭痛、緊張型頭痛、間歇性頭痛、叢集性頭痛等患者；③合并心血管、高血壓、消化系統、造血系統、肝、腎等嚴重原發性疾病者；④精神病患者，過敏體質，易合并感染及出血者；⑤近4周服用預防偏頭痛的藥物；⑥孕婦、哺乳期及經期婦女；⑦不能理解配合檢查或有幽閉恐懼癥等其他MRI檢查禁忌者；⑧在MRI掃描中發現嚴重的頭顱解剖結構不對稱或有明確病變的；⑨1個月內參加過類似神經影像學試驗者。

1.5 剔除、脫落和中止標準 ①凡不符合納入標準而被誤入的病例應予剔除；②受試者依從性差，未按規定進行功能磁共振檢查和安全性評價者應予剔除；③發生嚴重不良事件或并發癥，不宜繼續而被中止試驗的病例。

1.6 方法

1.6.1 數據采集 應用北京中醫藥大學東直門醫院核磁室Siemens Novus 3.0T超導磁共振設備，對符合納入條件的無先兆偏頭痛患者和健康受試者分別進行靜息態功能磁共振掃描和T1結構像掃描。所有受試者待休息30 min平靜后開始進行磁共振成像掃描，在掃描過程中維持視聽封閉狀態，磁共振線圈固定，保持頭位不動，戴上耳塞減少噪音對實驗的影響。具體掃描參數如下：全腦靜息態的功能成像采用單次激發平面回波的梯度回波成像(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)序列掃描，掃描參數為視場(FOV)：225×225，矩陣：64×64，層厚：3.5 mm，重復時間(TR)：2 000 ms，回波時間(TE)：30 ms，翻轉角：90°，掃描時間：8 min 10 s；T1結構像采用T1加權快速擾相梯度回波(FSPGR)序列掃描，掃描參數為 FOV：225×225，矩陣：256×256，層厚：1 mm，TR：1 900 ms，TE：2.52 ms，翻轉角：90°，掃描時間：4 min 10 s。掃描期間，要求被試者保持清醒狀態且盡量不進行思維活動。

1.6.2 數據處理 應用SPM8軟件包、Free Surfer軟件包、AFNI-SUMA軟件包、REST軟件包及AFNI軟件包實現影像數據預處理。具體處理過程如下：首先應用自編軟件統一至AC-PC線，然后使用Free Surfer軟件包將每個受試者的T1結構像進行皮層分割后，再應用AFNI-SUMA軟件包對所有皮層模型重新計算，將其轉換為標準皮層空間模型；功能像數據預處理主要應用SPM8軟件包對掃描所得的數據進行時間校正和頭動矯正，然后使用REST軟件包進行去線性漂移，將其處理過的功能像與AC-PC對齊的T1像配準，并投射到標準皮層模型中，得到預處理后的功能像后，使用AFNI軟件包進行基于皮層的平滑，最后使用REST軟件包對預處理好的圖像進行ALFF值的計算。

1.6.3 統計學處理 采用SPM8軟件包將單個被試者的局部一致性圖像進行Fisher-Z轉換，對最終得到的偏頭痛患者組與健康受試者組的ALFF圖像之間進行獨立t檢驗，使用蒙特卡羅模擬迭代1 000次進行簇校正，以限定簇大小，簇大小大于187 mm2。比較結果限定P<0.05為差異有統計學意義的腦區。記錄有統計學差異腦區的Talairach坐標及t值，查看其具體解剖位置。

2 結 果

與健康受試者相比，偏頭痛患者ALFF值顯著增強的腦區為右側顳上回、右側顳中回顳極、右側顳上回顳極、右側顳中回、羅蘭迪克島蓋、右側島葉(P<0.05)，在右半球的島葉、前額葉皮層、內側前額葉皮層相對集中，沒有發現ALFF值降低的腦區。詳見表1、圖1。

表1 偏頭痛組ALFF值顯著增強的腦區

圖1 偏頭痛患者ALFF值顯著增強的腦區

3 討 論

偏頭痛屬于中醫學“頭風”范疇，其發病與風邪、寒邪和血瘀關系最為密切。現代醫學對偏頭痛的發病機制認識尚未明確，目前占主導地位的主要是血管學說、神經學說及三叉神經血管學說三種[5，6]。近年來隨著神經影像學技術的發展，偏頭痛發病機制被賦予了新的內容形式，使人們能更加客觀、科學地了解偏頭痛發作時大腦結構和功能的變化特點，能為偏頭痛的臨床診療提供必要的信息。因此本研究應用fMRI技術，選取臨床最為常見的無先兆偏頭痛患者為觀察對象，進行神經機制可視化研究的探索。

目前fMRI技術已在偏頭痛研究上得到廣泛應用。大多基于任務設計的實驗研究發現了與偏頭痛信息傳輸相關功能活動異常變化的腦區，主要包括前額皮質、眶額皮質、顳葉、扣帶回、丘腦及島葉等區域[7，8]。而靜息態fMRI是人體在休息、無任務、清醒狀態下進行功能磁共振掃描得出的腦功能成像，能更準確的描述大腦自發神經元活動變化特征，反映不同腦區之間的局部特征及遠隔腦區功能相關性[9]，因此靜息態腦功能變化是目前疾病研究的熱點之一。基于研究目的不同，靜息態的腦功能研究采用的方法也多種多樣，主要有ALFF研究、種子點功能連接分析方法、獨立成分分析方法(independent component analysis，ICA)及效應連接方法等[10]。其中基于體素的形態學研究發現偏頭痛患者在扣帶回皮質、眶額葉皮層、額下回、顳葉及腦島的灰質密度降低[11]。張勇等[12]應用功能連接度分析方法對無先兆偏頭痛患者的默認模式網絡進行研究，結果發現其內側前額葉皮質、內側顳葉和頂下小葉、后扣帶回等多個腦區與后扣帶回的功能連接度減低。Xue等[13]通過ICA方法獲得無先兆偏頭痛患者的默認網絡主要包括內側前額葉皮質、后扣帶回及楔前葉，與正常受試者相比，偏頭痛患者的默認網絡的島葉區域連接強度增強。

低頻振蕩振幅分析方法是從腦代謝能量角度研究大腦靜息態神經元自發活動的有效方法，其敏感度和特異度相對較高，與解剖位置完全對應，能更加準確地反映靜息狀態下腦功能神經元活動的變化特點[14]。本研究應用低頻振蕩振幅分析方法發現與健康受試者相比，偏頭痛患者ALFF值顯著增強的腦區為右側顳上回、右側顳中回顳極、右側顳上回顳極、右側顳中回、羅蘭迪克島蓋(亦稱右額蓋區)、右側島葉，其中在島葉、前額葉皮層、內側前額葉皮層腦區相對集中，該結果與既往研究基本一致[7，8]。島葉作為中樞神經通路的重要節點，直接或間接地參與痛覺感知、痛覺情緒和痛覺認知編碼過程，并且和很多腦區之間存在交互作用，其結構和功能特點在一定程度上可能反映情感處理在偏頭痛患者的潛在改變[13]。因此島葉在疼痛感知、傳輸和處理過程中扮演了重要角色。Moulton等[7]驗證了從顳極至丘腦枕的神經纖維通路，發現顳極在偏頭痛患者中扮演了非典型角色。前額葉皮層是初級和次級運動皮層外的全部額葉皮層，與認知、情感、學習記憶等功能有關，額葉的功能受損會出現相應功能的改變[15]。有研究發現前額葉皮質對疼痛刺激相對“敏感”，能通過腦干間接參與疼痛調節，影響疼痛的下行傳導通路，并進一步推測靜息態下偏頭痛患者前額皮質區的ALFF值顯著增高，可能反映有先兆偏頭痛患者疼痛下行調節功能的異常[15]。偏頭痛患者在靜息下的默認模式網絡(包括內側額葉-頂葉皮層)在執行和管控疼痛神經網絡(包括側額葉-頂葉皮質)中關聯性更強[16]，有助于揭示偏頭痛患者大腦功能相互作用的生理基礎機制。

本研究采用低頻振蕩振幅方法通過對比分析靜息態下無先兆偏頭痛患者與健康受試者功能磁共振成像特點，從腦功能神經元自發活動方面探討了無先兆偏頭痛患者的異常腦功能區變化特點，有助于促進對無先兆偏頭痛神經機制的理解。然而該研究尚有一定局限性。首先試驗研究中采集的樣本量相對偏少，需要在更大的群體中進行驗證。其次本研究僅限于無先兆偏頭痛這一種類型，對于其他類型偏頭痛患者的相應功能腦區的神經元活動特征有待進一步探討。另外臨床研究表明中醫療法是治療偏頭痛的有效手段，但有學者始終對偏頭痛的中醫研究質量存在質疑，并提出客觀規范方法的重要性[17]。因此在今后研究中應充分利用功能磁共振成像這一可視化的技術手段，加強與偏頭痛臨床特征(發作頻率、疼痛強度等)、實驗室指標及中醫證候方面相結合，為更加全面、客觀、科學地認識偏頭痛的病因及發病機制提供廣泛的數據支撐。

[1] Lanteri-Minet M.Economic burden and costs of chronic migraine[J].Current Pain and Headache Reports，2014，18(1)：385.

[2] Charles A.Advances in the basic and clinical science of migraine[J].Annals Neurology，2009，65(5)：491-498.

[3] Kai Y，Wen Q，Liu P，et al.Reduced fractional anisotropy of corpus callosum modulates inter-hemispheric resting state functional connectivity in migraine patients without aura[J].PLoS One，2012，7(9)：e45476.

[4] Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The international classification of headache disorders：2nd edition[J].Cephalalgia，2004，24(suppl1)：9-160.

[5] Tfelt-Hansen PC，Koehler PJ.One hundred years of migraine research：major clinical and scientific observations from 1910 to 2010[J].Headache，2011，51(5)：752-778.

[6] Shibata M.Mechanisms underlying migraine chronification[J].Rinsho Shinkeigaku，2012，52(11)：1012-1013.

[7] Moulton EA，Becerra L，Maleki N，et al.Painful heat reveals hyperexcitability of the temporal pole in interictal and ictal migraine States[J].Cerebral Cortex， 2011，21(2)：435-448.

[8] Zhao L，Liu JX，Dong XL，et al.Alterations in regional homogeneity assessed by fMRI in patients with migraine without aura stratified by disease duration[J].Journal of Headache Pain，2013，14：85.

[9] Gravel N，Harvey B，Nordhjem B，et al.Cortical connective field estimates from resting state fMRI activity[J].Frontiers in NeuroScience，2014，8：339.

[10] Zhu SH，Fang Z，Hu SY，et al.Resting state brain function analysis using concurrent BOLD in ASL perfusion fMRI[J].PLoS One，2013，8(6)：e65884.

[11] Coppola G，Di Renzo A，Tinelli E，et al.Evidence for brain morphometric changes during the migraine cycle：a magnetic resonance-based morphometry study[J].Cephalalgia，2015，35(9)：783-791.

[12] 張勇，任毅，李匡時，等.無先兆偏頭痛患者的靜息態默認模式網絡研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(5)：570-571.

[13] Xue T，Yuan K，Zhao L，et al.Intrinsic brain network abnormalities in migraines without aura revealed in resting-state fMRI[J].PLoS One，2012，7(12)：e52927.

[14] Zou QH，Zhu CZ，Yang YH，et al.An improved approach to detection of amplitude of low-frequency fluctuation(ALFF) for resting-state fMRI：Fractional ALFF[J].Journal of Neuroscience Methods，2008，172(1)：137-141.

[15] Casey KL.Forebrain mechanisms of nociception and pain：Analysis through imaging[J].Proceedings of the National Academy of Science of United States of America，1999，96(14)：7668-7674.

[16] Russo A，Tessitore A，Giordano A，et al.Executive resting-state network connectivity in migraine without aura[J].Cephalalgia，2012，32(14)：1041-1048.

[17] 馬壯壯，梁茂新.偏頭痛中醫辨證存在問題與對策[J].中華中醫藥雜志，2012，27(2)：412- 414.

(本文編輯 郭懷印)

Abnormal Amplitude of Low-frequency Fluctuation during the Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging in Migraine Patients without Aura

Fu Caihong，Li Kuangshi，Liu Hongwei，Zhang Yong，Ren Yi，Tan Zhongjian，Ning Yanzhe，Zou Yihuai

Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China

Zou Yihuai

Objective To investigate the characteristic of brain regional amplitude of low-frequency fluctuation(ALFF) in patients with migraine without aura.Methods Thirteen migraine patients without aura and 16 healthy control subjects well matched in gender and age with migraine patients，were enrolled and collected the whole brain functional images and data using resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) technique.Then we compared and analyzed the ALFF value difference between migraine patients and healthy subjects by Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit.Results Compared with healthy controls，migraine patients showed increased ALFF value in the right superior temporal gyrus，right middle temporal gyrus temporal pole，right superior temporal gyrus temporal pole，right middle temporal gyrus，rolandic operculum and right insula lobe (P<0.05).Among of them，insular lobe，prefrontal cortex，and medial prefrontal cortex in the right brain region relatively centralized and increased.Conclusion During the resting-state，migraine patients without aura had the characteristics of the abnormal enhancement of the neural activities and functions in multiple brain regions.

migraine；resting-state；functional magnetic resonance imaging；brain regions；amplitude of low-frequency fluctuation

北京市高等學校青年英才計劃項目(No.YETP0823)；北京中醫藥大學在讀研究生資助項目(No.2014-JYBZZ-XS-142)

北京中醫藥大學東直門醫院(北京 100700)

鄒憶懷，E-mail:zouyihuai2004@163.com

R742.2 R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．007

1672-1349(2015)16-1833-04

2015-03-11)