促紅細胞生成素治療老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷的臨床研究

張舟 劉洪梅 李晉瑩 賴玉萍 曹少芳 梁吒吒 李舸 李明

廣東省佛山市順德區(qū)桂洲醫(yī)院內(nèi)四科，廣東佛山528305

促紅細胞生成素治療老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷的臨床研究

張舟 劉洪梅 李晉瑩 賴玉萍 曹少芳 梁吒吒 李舸 李明

廣東省佛山市順德區(qū)桂洲醫(yī)院內(nèi)四科，廣東佛山528305

目的探討促紅細胞生成素（EPO）在老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷（HA-AKI）防治中的作用。方法將廣東省佛山市順德區(qū)桂洲醫(yī)院2013年5月～2014年5月住院的老年HA-AKI患者80例隨機分成治療組40例和對照組40例。對照組給予停用腎毒性藥物、解除梗阻、補充血容量、抗感染及糾正酸中毒、防治電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等，對符合血液凈化指征的給予血液透析治療。治療組在對照組的基礎(chǔ)上，接受rHu-EPO 50 U/kg隔日1次，皮下注射治療，連續(xù)12周。觀察患者治療前后血壓［收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）］、尿量、血紅蛋白（Hb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、血鉀（K+）、腎小球濾過率（eGFR）［慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式（CKD-EPI）］、住院日、住院費用、病死率。采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果與治療前比較，兩組治療后SBP、DBP均顯著降低，尿量明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后貧血均得到不同程度的糾正，但對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而治療組治療后Hb明顯上升，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；組間比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后SCr、BUN、eGFR、K+水平較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后SCr、BUN、eGFR水平比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組比對照組住院時間明顯縮短，住院費用明顯降低，病死率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論采用EPO對老年患者HA-AKI進行干預(yù)，能夠促進老年HA-AKI患者腎臟損傷的修復(fù)，保護其腎功能，縮短住院時間和減少住院費用，降低其病死率，且副作用少，值得臨床推廣。

促紅細胞生成素；醫(yī)院獲得性急性腎損傷；老年患者

近半個世紀來，中國是世界上人口壽命延長最顯著的國家，老齡人口比例明顯增加。老年人急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)病率顯著高于其他人群，且老年AKI病死率達50%左右［1］。多項關(guān)于藥物對AKI保護作用的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，袢利尿劑、多巴胺、利鈉肽、胰島素樣生長因子-1以及甲狀腺素相對于安慰劑對AKI的預(yù)后并無明確的保護作用，持續(xù)腎臟替代治療對比間斷透析也無明顯優(yōu)勢［2］。這就為AKI的治療提出了新的要求，探尋一種安全、經(jīng)濟、有效的藥物來治療干預(yù)AKI顯然有著重要的臨床意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在心臟手術(shù)之后盡早預(yù)防性使用他汀類藥物，重組人促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）等可以預(yù)防腎臟損傷［3］。本研究采用前瞻、隨機、對照研究，采用大劑量EPO對老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷（hospital-acquired acute kideny injury，HA-AKI）進行干預(yù)，取得了良好效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷標準

①具有醫(yī)源性因素，如治療過程中導(dǎo)致的低血容量、使用藥物、手術(shù)、感染、原發(fā)病未及時控制或其他治療等。②AKI定義參照2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）的定義，即符合以下情況之一者即可被診斷為AKI：48 h內(nèi)血肌酐（SCr）升高超過26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）；SCr升高超過基線1.5倍——確認或推測7 d內(nèi)發(fā)生；尿量＜0.5 mL/（kg·h），且持續(xù)6 h以上。

1.2 病例篩選

1.2.1 入組標準①年齡＞65歲且＜85歲。②院內(nèi)發(fā)生的AKI：SCr絕對升高0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）以上，或相對升高＞50%；尿量＜0.5 mL/（kg·h）。發(fā)病時間＞6 h。③生命體征平穩(wěn)，預(yù)期生存期＞3個月。④可以耐受EPO治療，對該藥無過敏。⑤簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準①對EPO過敏者；②合并難以控制的高血壓；③合并惡性腫瘤；④有嚴重的高凝傾向；⑤研究者判定其不適合作為受試者。

1.3 一般資料

選擇廣東省佛山市順德區(qū)桂洲醫(yī)院2013年5月～2014年5月符合上述標準的HA-AKI老年住院患者80例，其中男45例，女35例；年齡65～85歲，平均（75.2±8.4）歲；HA-AKI原因：腎前性灌注不足15例，腎毒性藥物18例，各種手術(shù)14例，腎后性梗阻8例，各種感染16例，其他9例。將所有患者隨機分成治療組（40例）和對照組（40例），兩組患者性別、年齡、病因等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.4 方法

對照組患者入院后給予病因治療，如停用腎毒性藥物、解除梗阻、補充血容量、抗感染及糾正酸中毒、防治電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等，對符合血液凈化指征的給予血液透析治療。治療組在對照組的基礎(chǔ)上，接受rHu-EPO（北京四環(huán)生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字S20020045）50 U/kg，隔日1次，皮下注射治療，連續(xù)12周。

1.5 觀察指標

觀察并記錄兩組患者血壓［收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）］、尿量、血紅蛋白（Hb）、SCr、尿素氮（BUN）、血鉀（K+）、腎小球濾過率（eGFR）［慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式（CKD-EPI）］、住院日、住院費用、病死率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓、尿量、血紅蛋白水平比較

兩組治療前血壓、尿量、血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后SBP、DBP均顯著降低，尿量明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組治療前后Hb水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療組治療后Hb水平較治療前顯著上升（P＜0.01）。治療后兩組血壓、尿量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療組治療后Hb與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血壓、尿量、血紅蛋白水平比較（x±s）

2.2 兩組治療前后血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率、血鉀水平比較

治療前兩組SCr、BUN、K+、eGFR水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組治療后SCr、BUN、eGFR、K+明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且兩組治療后SCr、BUN、eGFR水平比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組治療后K+的水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 兩組住院日、住院費用及病死率比較

治療組比對照組住院時間明顯縮短，住院費用明顯降低，病死率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組住院日、住院費用、病死率比較

2.4 副作用

所有患者未出現(xiàn)血栓栓塞疾病等并發(fā)癥。

3 討論

急性腎損傷是常見的內(nèi)科急癥，特別是在重癥監(jiān)護病房中，發(fā)生AKI的概率為20%～40%，其中一半是年齡大于65歲的老年人［4］。近年來，AKI的診斷率正以每年11%的速度在增長，在老年人群中更常見，許多文獻結(jié)果證實，老年人更易發(fā)生AKI［5-7］。AKI的發(fā)生與年齡之間存在明顯的相關(guān)性［8］，分析原因可能為老年人的腎臟組織結(jié)構(gòu)及全身血流動力學(xué)、內(nèi)分泌代謝改變，導(dǎo)致腎臟功能逐年下降，細微的打擊就可能造成SCr明顯增高，同時老年人常合并心血管疾病及其他基礎(chǔ)疾病，常常需多種藥物聯(lián)合治療，這也增加了老年人AKI的發(fā)生率。而HA-AKI是住院患者死亡的重要原因之一，一旦出現(xiàn)HA-AKI，則其住院時間明顯延長，醫(yī)療費用明顯增高，其病死率也明顯增加。老年HA-AKI的病因復(fù)雜，危險因素較多，主要為腎毒性藥物、感染、腎前性灌注不足、各種手術(shù)及腎后性梗阻等［9］與本研究的病因相似。

有研究報道，SCr上升≥0.5 mg/dL，死亡風(fēng)險上升6.5倍，且AKI患者住院天數(shù)延長3.5 d，住院費用增加7500美元［10］。AKI也是導(dǎo)致老年患者病死率上升、住院時間延長及行腎臟替代治療的主要危險因素之一，與老年人的預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療組較對照組平均住院天數(shù)縮短，平均住院費用減少，病死率也由對照組的30%減少到治療組的10%。兩組之間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

研究報道老年AKI患者的院內(nèi)病死率可達15%～40%［11］，與本組對照組相符。AKI還與老年患者的長期病死率增加密切相關(guān)，AKI是患者長期病死率增加的獨立危險因素。隨著年齡的增長，腎小管上皮細胞增生及修復(fù)能力下降，使得腎臟受到打擊后可能難以完全恢復(fù)，造成持續(xù)的小管間質(zhì)炎癥及局部成纖維細胞的增生，導(dǎo)致慢性化過程的發(fā)展。另外，由于老年患者基礎(chǔ)疾病較多，使得各臟器在功能受損后調(diào)節(jié)及代償能力下降。最近一項關(guān)于老年人AKI后腎臟恢復(fù)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，年齡大于65歲的患者中大約有28%的人發(fā)生AKI后不能恢復(fù)［12］。

EPO絕大多數(shù)產(chǎn)生于腎臟近曲小管細胞和腎皮質(zhì)、外層髓質(zhì)的小管周圍內(nèi)皮細胞之中，是一種由193個氨基酸組成、相對分子質(zhì)量為34 000的糖蛋白，其在體內(nèi)產(chǎn)生后不能直接進行儲存，迅速進入生理代謝過程。以往臨床上多使用EPO治療各種原因引起的貧血，其中尤以腎性貧血和癌性貧血多見。近年已有研究顯示：EPO作為一種具有多效能的細胞因子，不僅可以有效地刺激紅細胞生成，同時，還具有生物學(xué)作用，其在AKI腎臟修復(fù)中具有重要的臨床價值，可通過減輕腎小管上皮細胞凋亡、炎性因子分泌、炎癥細胞浸潤，以及促進腎小管上皮細胞的增殖、再生及抑制轉(zhuǎn)化生長因子8介導(dǎo)的上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化等多種途徑減輕腎臟損害，促進腎臟修復(fù)。近年來研究發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死、腦卒中患者中使用EPO對心臟、腦具有保護作用［13］。Westenfelder等［14］發(fā)現(xiàn)EPO受體在腎臟組織包括腎小管上皮、腎小球和系膜細胞廣泛表達，在體外研究中發(fā)現(xiàn)近端腎小管上皮細胞在EPO誘導(dǎo)下可發(fā)生增殖。國外已有使用EPO預(yù)防治療手術(shù)創(chuàng)傷所致AKI的前瞻性研究并取得了較樂觀的結(jié)果，Young等［15］研究發(fā)現(xiàn)在CABG手術(shù)之前給予患者較大劑量EPO可以降低術(shù)后AKI的發(fā)病率。陳嬡嬡［16］發(fā)現(xiàn)急性腎損傷患者EPO水平明顯低于正常水平。李志輝等［17］研究發(fā)現(xiàn)AKI腎臟局部EPO表達不足，腎臟病理損害越重，EPO的表達越弱。Hannelore［18］研究證實了大劑量EPO在人體應(yīng)用的安全性。國外動物實驗證實：AKI中應(yīng)用短期大劑量EPO進行治療可有效抑制腎小管細胞凋亡，促進腎小管上皮細胞增殖，發(fā)揮急性腎臟保護作用［19］。本研究采用大劑量的EPO對老年患者院內(nèi)獲得性急性腎損傷進行干預(yù)，結(jié)果表明，EPO能夠促進老年HA-AKI患者腎臟損傷的修復(fù)，保護腎功能，縮短住院時間，減少住院費用，降低其病死率，且其副作用少，值得臨床推廣。

［1］Devarajan P.Emerging biomarkers of acute kidney injury［J］. Contrib Nephrol，2007，156：203-212.

［2］Hilton R.Acute renal failure［J］.BMJ，2006，333（7572）：786-790.

［3］Bahlmann FH，F(xiàn)liser D.Erythropietin and renoprotection［J］. Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18：15-20.

［4］Chronopoulos A，Rosner MH，Cruz DN，et al.Acutekidney injury in the elderly：a review［J］.Contrib Nephrol，2010，165：315-321.

［5］Chronopoulos A，Rosner MH，Cruz DN，et al.Acute kidney injury in the elderly：a review［J］.Contrib Nephrol，2010，165：315-321.

［6］Coca SG.Acute kidney injury in elderly persons［J］.Am J Kidney Dis，2010，56（1）：122-131.

［7］Levey AS，Stevens LA，Schmid CH，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate［J］.Ann Intern Med，2009，150（9）：604-612.

［8］Coca SG.Acute kidney injury in elderly persons［J］.Am J Kidney Dis，2010，56（1）：122-131.

［9］張舟，劉洪梅，李晉瑩，等.老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷相關(guān)因素分析［J］.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2014，20（15）：2253-2256.

［10］Chertow GM，Burdick E，Honour M，et al.Acute kidney injury，mortality，length of stay，and costs in hospitalized patients［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16（11）：3365-3370.

［11］王俊琳，嚴玉澄.老年人急性腎損傷的特點及研究進展［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（3）：272-275.

［12］Schmitt R，Coca S，Kanbay M，et al.Recovery of kidney function after acute kidney injury in the elderly：a systematic review and meta-analysis［J］.Am J Kidney Dis，2008，52（2）：262-271.

［13］Ghezzi P，Brines M.Erythropoietin as an antiapoptotic，tissue-protective cytokine［J］.Cell Death Differ，2004，11（Suppl 1）：S37-S44.

［14］Westenfelder C，Biddle DL，Baranowski RL.Human，rat，and mouse kidney cells express functional erythropoietin receptors［J］.Kidney Int，1999，55（3）：808-820.

［15］Young RS.Prevention of acute kidney injury by erythropoietin in patients undergoing coronary artery bypass grafting：a pilot study［J］.Am J Nephrol，2009，30：253-260.

［16］陳嬡嬡.急性腎損傷患者血清EPO變化及意義［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，33（16）：2190.

［17］李志輝，吳天慧，尋勵，等.急性腎損傷患兒腎臟促紅細胞生成素及其受體的表達［J］.實用兒科臨床要志，2011，26（17）：1315-1317.

［18］Hannelore E.Erythropoietin Therapy for acute stroke is both safe and beneficial［J］.Mol Med，2002，8（8）：495-505.

［19］Sharples EJ，Patel N，Brown P，et al.Erythropoietin protects the kidney against the injury and dyafunction caused by ischemia-reperfusion［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15（8）：2115-2124.

Clinical study on erythropoietin in the treatment of elderly patients with hospital-acquired acute kidney injury

ZHANG ZhouLIU HongmeiLI JinyingLAI YupingCAO ShaofangLIANG ZhazhaLI GeLI Ming
The Fourth Department of Internal Medicine,Guizhou Hospital of Shunde District in Foshan City,Guangdong Province, Foshan528305,China

ObjectiveTo explore the significance of erythropoietin(EPO)on elderly patients with hospital acquired acute kidney injury(HA-AKI).Methods80 hospitalized elderly patients with HA-AKI in Guizhou Hospital of Shunde District in Foshan City from May 2013 to May 2014 were divided into 40 cases in treatment group and 40 cases in control group randomly.Control group was stopped given of synchronicity drugs,removed obstruction,supplemented the blood volume,given infection treatment,corrected acidosis,prevented and controlled of electrolyte disturbances,given nutritional support,etc.,those who were met with the indications of blood purification were given of blood dialysis treatment.The control group was accepted extra rHu-EPO 50 U/kg,one time every other day,subcutaneous injection treatment during 12 consecutive weeks.The blood pressure(SBP,DBP),urine output,hemoglobin(Hb),serum creatinine (SCr),urea nitrogen(BUN),potassium(K+)and glomerular filtration rate(eGFR)(chronic kidney disease epidemiology collaboration equation,CKD-EPI),hospitalization days,hospitalization expenses and mortality were observed before and after treatment in both groups.SPSS 18.0 statistical software was used for statistical analysis.ResultsCompared with before treatment,the level of SBP,DBP after treatment in the two groups was decreased,and urine volume was increased,the differences were statistically significant(P＜0.05).Anemia of patients in both groups after treatment were corrected to varying degrees,but there was no statistically significant difference before and after treatment in the control group(P＞0.05);and Hb was significantly increased in the treatment group,the difference was statistically significant (P＜0.01);there was statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).The levels of SCr,BUN,eGFR,K were improved significantly after treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05);SCr, BUN,eGFR between the two groups were statistically significant different(P＜0.05).The hospitalization time was shorten,hospitalization costs were significantly reduced,the mortality was significantly lower in treatment group,the differences were statistically significant between the two groups(P＜0.05).ConclusionThe using of EPO plays an important role in promoting the repair of kidney damage,protecting the renal function,shortening hospitalization time and reducing hospitalization expenses,reducing the mortality rate,and lessening side effects in elderly patients with HA-AKI to intervene,which is worthy of clinical promotion.

Erythropoietin;Hospital-acquired acute kidney injury;Elderly patients

R692.3

A

1673-7210（2015）02（a）-0048-04

2014-10-27本文編輯：張瑜杰）

廣東省佛山市醫(yī)學(xué)類科技攻關(guān)項目（編號201308270）。