降鈣素基因相關肽相關指標與腦梗死后神經功能缺損程度的關系研究

吳慶建 宋大慶 劉云海 王開軍 楊明峰 孫樹印▲

1.山東省濟寧市第一人民醫院急診內科，山東濟寧272011；2.山東省濟寧市第一人民醫院檢驗科，山東濟寧272011；3.泰山醫學院生命科學研究中心腦科研究所，山東泰安272000

降鈣素基因相關肽相關指標與腦梗死后神經功能缺損程度的關系研究

吳慶建1宋大慶1劉云海1王開軍2楊明峰3孫樹印1▲

1.山東省濟寧市第一人民醫院急診內科，山東濟寧272011；2.山東省濟寧市第一人民醫院檢驗科，山東濟寧272011；3.泰山醫學院生命科學研究中心腦科研究所，山東泰安272000

目的研究腦梗死（CI）后神經功能缺損程度與降鈣素（CT）基因相關肽（CGRP）相關指標的關系。方法選擇2012年1月～2013年12月濟寧市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）急診內科CI恢復早期患者120例，據神經功能缺損程度將其分為輕、中、重型三類。所有患者均經頭顱MRI確診。同時，選擇同期我院健康體檢者60例作為對照。采用RT-PCR檢測CGRP mRNA水平，用免疫熒光分析法檢測CT水平，CGRP和血Ca2+由我院檢驗科負責檢測。CGRP mRNA用其相對表達（RE）來表示。分析CGRP mRNA、CGRP、血Ca2+和CT與CI后神經功能缺損程度的關系。結果120例患者及60例健康對照者的血液中均能檢測到CGRP、CGRP mRNA、CT。CI后恢復早期神經功能缺損程度與CGRP mRNA（RE）及血清CT均呈正相關（r=0.508、0.510，P＜0.01、P＜0.05）。CGRP的變化趨勢與CGRP mRNA（RE）一致（P=0.000）。研究初期CGRP mRNA（RE）高表達患者均為重型神經功能缺損者，在6個月內恢復良好，逐漸向中型和輕型神經功能缺損轉變。結論CGRP相關指標CGRP mRNA、Ca2+、CT均能反映CI后神經功能缺損程度及預后。CI后恢復早期神經功能缺損程度與CGRP mRNA（RE）水平呈正相關，CGRP mRNA（RE）與CT呈正相關。CGRP mRNA高值（RE）一般存在于重型神經功能缺損的患者之中，值越高，患者預后越好。

腦梗死；神經功能缺損程度；降鈣素；降鈣素基因相關肽

腦梗死（cerebral infarction，CI）是我國中老年人的常見病。發病原因是腦部血供障礙使局部腦組織發生不可逆性損害，導致腦組織缺血缺氧性壞死［1］。降鈣素（CT）基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）是一種生物活性多肽，有α-CGRP和β-CGRP兩種，能夠擴張腦血管、保護和恢復損傷的神經元和介導神經免疫系統調節的功能，對中樞神經系統產生多種影響。CGRP mRNA是細胞核CGRP DNA轉錄產生的核糖核苷酸鏈，其在細胞的核糖體內翻譯生成CGRP。由于CGRP對CI患者諸多方面有利，筆者對CI后神經功能缺損程度與CGRP相關指標的關系進行前瞻性觀察性研究，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年12月在濟寧市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）急診內科住院的CI恢復患者120例，其中男72例，女48例，年齡42～75歲，平均（57.2±4.6）歲。頸內動脈系統梗死72例，椎基底動脈系統梗死48例。Adams分型：大梗死（＞5 cm，超過1個顳葉）31例，中梗死（＞3.0～5 cm，小于1個顳葉）47例，小梗死（1.6～3 cm）25例，腔隙性梗死（＜1.6 cm）17例。所有患者經影像科頭顱MRI確診。根據神經功能缺損程度，將患者分為輕、中、重型三類：輕型CI 28例，男17例，女11例，平均年齡（56.1±6.3）歲；中型CI 63例，男38例，女25例，平均年齡（57.3±5.6）歲；重型CI 29例，男17例，女12例，平均年齡（58.0± 2.6）歲。我院倫理委員會批準此項研究，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 納入標準

診斷符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制訂的CI診斷標準［2］；發病為0.5～2個月；為CI恢復早期（0.5～1個月）至恢復中期（＞1～2個月）；意識清晰。

1.3 排除標準

不符合診斷標準和納入標準者；研究期間死亡者；短暫性腦缺血發作、可逆性神經功能缺損、腦出血、蛛網膜下腔出血、非原發腦血管病導致CI者；妊娠或哺乳期婦女；合并嚴重內分泌疾病、精神疾病；資料不全者。

1.4 健康對照

從體檢科納入60名健康對照，其中男36名，女24名，年齡42～75歲，平均（57.5±3.6）歲。統計學分析結果顯示：健康對照和神經功能缺損輕、中、重型四組間的年齡、性別比較，差異無統計學意義（F=1.342、0.735，均P＞0.05），具有可比性。

1.5 檢驗科指標檢測

1.5.1 CGRP和血Ca2+檢測所有研究對象凌晨空腹采肘靜脈血。CGRP檢測采EDTA抗凝血取血漿，用CGRP試劑盒（美國REAGEN公司，批號：2013120083）基于酶聯免疫法原理檢測。采集不抗凝血，取血清檢測血清Ca2+水平，在生化儀（美國YSI2900生化分析儀）上進行。CGRP最低能檢測到0.7 pg/mL。這兩項指標由我院檢驗科負責。

1.5.2 血清CT的檢測免疫熒光分析法（PentagastrinTM，Cambridge Laboratories Ltd，Newcastle，United Kingdom）檢測CT。本實驗基于兩個抗Ca2+的單克隆抗體，其中1個在固定相，有特異的11～23個氨基酸序列（E1P10），另一個生物素化，有特異的17～32氨基酸區（J1P9）。本實驗最低檢測到1 pg/mL，男性正常上限18.4 pg/mL，女性正常上限7.8 pg/mL。

1.6 實驗室指標檢測

1.6.1 mRNA陰陽性對照試驗TT是一種MTC細胞系，來自于ATCC（編號CRL-2005，Riode Janeiro Cell Bank），是CT和CGRP mRNAs的陽性對照。細胞生長于Dulbecco改良Eagle培養基（Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA），加入10%胎牛血清（Invitrogen）、100U/mL青霉素和100 μg/mL鏈霉素。置于潮濕、含有5%CO2、37℃的細胞培養箱中。濾泡細胞癌的彌散組織作為陰性對照［1］。

1.6.2 定量RT-PCR檢測CGRP mRNA每個患者采血4 mL置入EDTA管內，全RNA分離以及cDNA合成，用3.5 μg全RNA合成cDNA。cDNA通過NanoVue Plus分光光度計（GE Healthcare，Buckinghamshire，U-nited Kingdom）定量，當A260/A280比例為1.8和2.0時認為實驗數據可以采用。全RNA用TURBO DNA-free kit（Ambion，Austin，TX）的DNase處理，使用oligo（dT）12～18引物（Invitrogen）和1U的RNase OUTTM，通過Super-ScriptⅢReverse Transcriptase試劑盒（Invitrogen）逆轉錄為cDNA。重組核糖核酸酶抑制劑（Invitrogen）原為30 μL，用超純去DNase/RNase的蒸餾水（Invitrogen）稀釋到60 μL。新合成的稀釋的cDNA 2 μL用于20 μL PCR擴增（含有10 μL SYBR Green PCR Master Mix，以及2個特異mRNA靶（CT或CGRP），每個引物200 nM）。所有引物用Primer 3 software合成，避免引物結合位點和相似轉錄物的單核苷酸多態性。引物如下：CTF，5＇-ATCTAAGCGGTGCGGTAATC-3＇；CTR，5＇-CTTGTTGAAGTCCTGCGTGT-3＇；CGRPF，5＇-CCCAGAAGAGAGCCTGTGACA-3＇；CGRPR，5＇-CTTCACCACACCCCCTGATC-3＇；RPS8，5＇-AACAAGAAATACCGTGCCC-3＇；以及RPS8，3＇-GTACGAACCAGCTCGTTATTAG-5＇。每個標本序列RT-PCR（qRT-PCR）擴增3倍，40個循環，使用7500 RT-PCR系統（Applied Biosystems，Foster City，CA），根據操作手冊進行。所有樣本（3倍）在相同的PCR循環條件下進行。循環閾值（Cq，formerly Ct）通過Applied Biosystems軟件獲得，用均值和SD≤1表示。CGRP mRNA表達通過CI治愈患者血液樣本標準化。CGRP mRNA的相對表達（relative expression，RE）=2（Cs-Rs）/2（Cn-Rn）進行計算，Cs是CT或CGRP樣本的Ct循環數，Rs是每個標本RPS8的Ct值，Cn是健康對照的CT或CGRP Ct平均值，Rn是同一個體RPS8 Ct值。

1.7 腦梗死后神經功能缺損程度評分

參照1995全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》［2］。腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表主要包括意識（最大刺激，最佳反應）、水平凝視功能、面肌、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力。最高分45分，最低分0分。輕型0～15分，中型16～30分，重型31～45分。

1.8 CGRP mRNA分組

根據臨床經驗和研究數據，將重型神經功能缺損者分為CGRP mRNA低表達（＜1000，20例）和CGRP mRNA高表達（＞1000，9例）兩組進行分類研究。

1.9 隨訪情況

在研究初期（CI后2周內）、隨訪3個月（依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》進行治療）、隨訪6個月時進行神經功能缺損程度、CGRP、CGRP mRNA、Ca2+和CT檢測。

1.10 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，CGRP mRNA（RE）、CGRP mRNA和CT轉變為對數，經計算方差齊性后進行統計學分析。方差齊性時，組間比較使用多個樣本均數比較的方差分析方法（ANOVA）。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以神經功能缺損程度為因變量，以各型神經功能缺損的CGRP相關指標得值為自變量進行對數線性回歸模擬，分析CGRP mRNA與CGRP變化趨勢是否一致，描述CGRP相關指標的變化趨勢。ROC曲線下面積（AUC）分析法分析指標的診斷價值、切點、靈敏度和特異度。采用Pearson相關性檢驗進行相關性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 神經功能缺損程度評分與CGRP相關指標的相關性

120例患者及60例健康對照血液中均能檢測到CGRP、CGRP mRNA、CT。CGRP的變化趨勢與CGRP mRNA（RE）一致（P=0.000），均是在健康及輕型、中型神經功能缺損患者中處于較低值，在重型神經功能缺損中處于較高值，見表1。由于CGRP和CGRP mRNA（RE）的變化趨勢較為一致，筆者對兩個指標中的CGRP mRNA（RE）進行重點分析。

神經功能缺損程度與CGRP mRNA（RE）呈正相關（r=0.508，P＜0.01）。ROC曲線的CGRP mRNA（RE）分布分析預測CGRP mRNAs的RE切點為8.3，AUC為0.964。此外，重型神經功能缺損的患者比輕型神經功能缺損的患者有更高的CGRP mRNA（RE）均值。見表1、圖1。

血Ca2+及CT水平在神經功能健康及輕型和中型缺損者之間差異無統計學意義（P＞0.05）。血Ca2+在重型神經功能缺損與健康者之間差異有統計學意義（P＜0.05）。在重型神經功能缺損者CT水平與其他三組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。神經功能缺損程度與CT呈正相關（r=0.510，P＜0.05），見圖2。在重型神經功能缺損CGRP mRNA（RE）低表達的患者中，Ca2+水平、CT均值都較低；CGRP mRNA（RE）高表達的患者中，Ca2+水平、CT均值都較高，差異均有高度統計學意義（t=3.453、839.334，P=0.001、0.000）。

表1 神經功能缺損程度分類與CGRP相關指標的關系（x±s）

圖1 神經功能缺損程度評分與CGRP mRNA的相關性

圖2 神經功能缺損程度與降鈣素的關系

2.2 CGRP mRNA與降鈣素的相關性

神經功能缺損患者的CGRP mRNA（RE）表達范圍變化很大（0～320 551.38）。筆者對CGRP mRNA（RE）低表達和高表達與CT的相關性進行分析發現，CT與CGRP mRNA（RE）呈正相關（r=0.946，P＜0.0001），CT的AUC為0.923。見圖3、4。

圖3 高表達和低表達CGRP mRNA與降鈣素

圖4 CGRP mRNA與CT的相關性（呈正相關，n=120）

2.3 不同的CGRP mRNA表達與神經功能缺損程度

6個月的隨訪過程中，9例高表達CGRP mRNA（RE）患者研究初期均為重型神經功能缺損，隨著病情的逐漸恢復，6個月內逐漸轉變至中型和輕型神經功能缺損，神經功能缺損程度改善良好（χ2=18.760，P= 0.000）。特別是高表達CGRP mRNA（RE）到10 000以上者，隨訪3個月內，都能恢復到中型神經功能缺損，之后恢復到輕型神經功能缺損。輕型神經功能缺損的所有患者均為CGRP mRNA（RE）低表達。重型神經功能缺損者恢復到輕型神經功能缺損時CGRP mRNA（RE）表達也降低，成為CGRP mRNA（RE）低表達者。

重型神經功能缺損患者在隨訪3個月時，有4例患者（4/20）從CGRP mRNA（RE）低表達轉變到高表達，在隨訪6個月內，有1例患者（1/16）從CGRP mRNA（RE）低表達轉變到高表達。3個月內轉變人數和6個月內轉變人數差異無統計學意義（χ2=0.444，P= 0.505）。中型神經功能缺損患者轉變為輕型患者前后，患者均處于CGRP mRNA（RE）低表達狀態。

表2 神經功能缺損程度與CGRP mRNA（RE)表達的關系（例）

3 討論

3.1 CI后恢復早期時，CGRP與CGRP mRNA、Ca2+和CT有關

CGRP mRNA合成CGRP蛋白，后者是一種免疫連接蛋白，遇到刺激時釋放，影響即時反應以及神經系統的信息流。本研究結果證明了CGRP mRNA（RE）與CGRP的表達同步同方向變化，提示了CI后CGRP的表達迅速升高。CGRP由記憶T細胞分泌，調節樹突狀細胞及其他免疫細胞的功能、淋巴細胞分化和細胞因子生成，參與免疫運動、遷移和黏附。CGRP在很多免疫器官如淋巴結、皮膚、肺等中廣泛存在。在神經免疫軸中，CGRP是關鍵神經遞質，具有高表達的特征。研究已經表明，CGRP具有極明顯的調節Ca2+和血壓的生理功能［3］，在CI發病初期就呈現高水平狀態［4］，以調節機體的神經免疫平衡。CGRP在骨髓中廣泛分布，直接與造血祖細胞相連，影響造血細胞集落的分化［5］，促進干細胞生長［6］，促進傷口愈合［7］。CGRP對肌肉損傷也有積極的作用，能協調化學因子的分泌，誘發肌肉修復［8］。因此，CGRP作為神經免疫遞質，能夠改善機體的免疫功能、增加必要的造血、維持血壓和離子平衡，以及促進肌力恢復。本研究發現CGRP高表達的CI患者恢復較好，也證實了上述研究結果。

本研究也發現：在重型神經功能缺損高表達CGRP mRNA（RE）患者中，患者體內Ca2+較高時，CT也較高；患者體內Ca2+較低時，CT也較低。表明CI后恢復早期，CT能調節Ca2+至正常范圍。研究表明，細胞內核糖體合成蛋白時，CT mRNA與CGRP mRNA一同被轉錄［9］，CT和CGRP同步合成［3］。因此，CI之后患者機體內CGRP升高的同時，CT也升高。而CT主要功能是降低機體血鈣血磷的水平。

綜合其他研究及本研究可得出結論：CI后恢復早期，CGRP與CGRP mRNA、Ca2+和CT有關。CGRP與CGRP mRNA（RE）變化趨勢一致，細胞內核糖體合成蛋白時，CT mRNA與CGRP mRNA一同被轉錄，CT和CGRP同步合成。CT主要功能是降低機體血鈣血磷的水平。

3.2 CI后神經功能缺損程度與CGRP、CGRP mRNA、Ca2+和CT有關

神經功能缺損程度量表包含意識、水平凝視功能、面癱、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力［2］。Liu等［10］研究了頸動脈閉塞的CI沙鼠模型，認為相比與對照組，catalpol顯著提高CI沙鼠CGRP及意識狀態（P＜0.05或P＜0.01），CGRP和意識狀態同步增加。田樺等［11］探討高壓氧聯合銀杏活腦膠囊治療CI的臨床效果及其對血清中CGRP含量的影響，認為隨著患者意識的恢復，CGRP也升高。因此，CGRP與意識具有正相關性。Luebke等［12］認為，αCGRP減少導致前庭眼球反射減少，使水平凝視功能降低，CGRP與水平凝視功能密切相關。Matic等［13］通過動態計算層析和正電子發射層析掃描，認為注射肉毒桿菌毒素A增加了CGRP，增加了肌肉血流量和代謝。Yamazaki等［14］認為CGRP-IR NF是神經源性炎癥和血液供應的重要介質，可能反映肌肉與疼痛的狀態。因此，CGRP與肌力密切相關。筆者的研究結果與上述研究結果具有一致性，同時也補充了上述研究：CI后神經功能缺損程度與CGRP、CGRP mRNA、Ca2+和CT有關。

CT與CI后神經功能缺損程度密切相關。Nakazato等［15］研究表明，日本人群中CT在CI患者中激活修飾蛋白1（RAMP1），人類RAMP1基因具有單核苷酸多態性（rs3754701、rs3769048、rs7557078、rs1584243、rs10199956、rs7590387）。單體型RAMP1是CI的易感標志物（P=0.0024）。這與本研究結果一致，即CT與CGRP呈正相關（相關系數r=0.946），并且CT能調節血清Ca2+水平，促進CI后神經功能缺損的恢復。

因此，CGRP及相關指標CGRP mRNA、CT、Ca2+均與神經功能缺損程度有關，能反映CI后神經功能缺損程度。CI后神經功能缺損程度越嚴重，CGRP及CGRP mRNA（RE）均值越高，重型神經功能缺損時四項指標均達到最高水平。CGRP mRNA（RE）高于1000時，重型CI后神經功能缺損患者預后較好。

3.3 CGRP能反映CI后神經功能缺損的恢復

CI后神經功能缺損程度的恢復一直屬于熱門的課題。不僅醫生關心，患者及其家屬更是關心。很多學者建議通過護理方法達到CI恢復的目的［1-2］。通過心理護理、飲食護理、全程護理、個體護理等諸多護理技術，也確實起到了良好的效果。本研究結果提供了新思路，認為可通過CGRP調節CI后早期恢復時的神經功能缺損，以達到恢復的目的。本研究結論與其他研究者的研究結果一致。周亞偉等［16］發現CGRP對CI后恢復非常敏感。Liu等［17］通過研究認為CGRP參與CI進展，CGRP可以降低動脈血壓（P＜0.001），梗死體積（P＜0.05），腦水腫（P＜0.01），血腦屏障通透性（P＜0.05）和水通道蛋白4及其mRNA表達（P＜0.05）。此外，CGRP治療改善毛細血管內皮細胞超微結構的損傷，增強基底膜，可以防止血腦屏障損傷和局部腦缺血再灌注引起的腦水腫。本研究也顯示CGRP mRNA高表達時，患者神經功能缺損恢復良好。筆者通過研究認為，CGRP mRNA（RE）在10 000以上時，重型神經功能缺損患者幾乎都能恢復到中型神經功能缺損，改善良好。CGRP越高，患者恢復得越好。

綜上所述，CGRP及相關指標CGRP mRNA、Ca2+、CT能反映CI后神經功能缺損程度及預后。CI后恢復早期神經功能缺損程度與CGRP mRNA、CGRP均呈正相關。CGRP mRNA（RE）與CT呈正相關。CGRP mRNA（RE）高值一般存在于重型神經功能缺損的患者之中，值越高，患者預后越好。筆者認為：由于CGRP及CGRP mRNA檢測技術已經基本完善，而且與CI后神經功能缺損有良好的相關性，可以考慮將此技術用于臨床，造福于患者。隨著對CI的認識不斷深入，干預措施不斷完善，相信不久的將來，人類必攻破CI后早期康復的難題，使每位患者及早恢復健康。

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Relationship between calcitonin gene-related peptide related indicators and nerve function defect degree after cerebral infarction

WU Qingjian1SONG Daqing1LIU Yunhai1WANG Kaijun2YAMG Mingfeng3SUN Shuyin1▲
1.Emergency Internal Medicine,the First People's Hospital of Jining City,Shandong Province,Jining272011,China; 2.Department of Laboratory,the First People's Hospital of Jining City,Shandong Province,Jining272011,China; 3.The Cerebral Science Institute of Life Science Research Center,Taishan Medical College,Shandong Province,Tai'an 272000,China

ObjectiveTo research the relationship between nerve function defect degree and calcitonin(CT)gene-related peptide(CGRP)related indicators after cerebral infarction(CI).Methods120 early CI recover patients from January 2012 to December 2013 in Emergency Internal Medicine of the First People's Hospital of Jining City(“our hospital”for short).According to the degree of nerve function defect,they were divided into light,medium and severe categories.All of the patients were diagnosed with cranial MRI.While,60 cases of healthy persons in the same period in our hospital were included as control group in this research.Through clinical and laboratory data,the relationships between CGRP mRNA,CGRP,blood calcium(Ca2+),CT and nerve function defect degree after CI were studied.CGRP mRNA was measured by RT-PCR.CGRP and Ca2+were measured in the Department of Laboratory in our Hospital.CT was measured through immunofluorescence analysis method.CGRP mRNA was expressed with its relative expression (RE).ResultsCGRP,CGRP mRNA and CT were detected both in the 120 patients and 60 healthy persons.Nerve function defect degree was positive related with CGRP mRNA(RE)and serum CT(r=0.508,0.510;P＜0.01,P＜0.05), during early CI recovery period.The change trends of CGRP and CGRP mRNA(RE)were consistent(P=0.000).At the beginning of this study,patients with high expressed CGRP mRNA(RE)were all combined with server nerve function defect,while restored well 6 months later,gradually shifting to the medium and light nerve function defect.ConclusionCGRP and relatedindicators CGRP mRNA,Ca2+,CT can reflect the nerve function defect degree and prognosis after CI.Early CI recover period,the nerve function defect degree is positive related with CGRP mRNA(RE),CGRP mRNA(RE)is positive related with CT.High value of CGRP mRNA(RE)generally exists in patients with server nerve function defect,the higher the CGRP mRNA value(RE),the better the prognosis of patients.

Cerebral infarction;Nerve function defect degree;Calcitonin;Calcitonin gene-related peptide

R743.33

A

1673-7210（2015)02（b)-0012-06

2014-10-27本文編輯：任念）

山東省濟寧市科技發展（醫學）計劃項目（編號：濟科字［2010］85號-24）。

吳慶建（1980-），男，山東濟寧人，碩士，主要從事腦血管危重癥救治工作。

▲通訊作者