血管緊張素轉化酶-插入/缺失多態性與厄貝沙坦降壓效果相關性的系統評價

張婷婷 吳玉波 劉利龍 張 艷 宋 佳 王葉新

1.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部，黑龍江哈爾濱150001；2.甘肅省隴南市第一人民醫院藥劑科，甘肅隴南746000

血管緊張素轉化酶-插入/缺失多態性與厄貝沙坦降壓效果相關性的系統評價

張婷婷1吳玉波1劉利龍1張 艷2宋 佳1王葉新1

1.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部，黑龍江哈爾濱150001；2.甘肅省隴南市第一人民醫院藥劑科，甘肅隴南746000

目的探討血管緊張素轉換酶-插入/缺失（ACE-I/D）多態性對厄貝沙坦臨床降壓效果的影響。方法計算機檢索PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普（VIP）、中國醫院知識資源總庫（CHKD）等中英文數據庫，選取厄貝沙坦單藥治療組的原發性高血壓患者為研究對象、各基因型治療前后血壓改變值作為結局指標，采用RevMan 5.2對符合納入排除標準的研究進行Meta分析。結果共納入4個研究，408例原發性高血壓患者，在降低舒張壓療效方面ACE-ID基因型優于DD基因型，其多態性與厄貝沙坦顯著降低舒張壓有關［SMD=1.91，95%CI（0.31，3.50），P＜0.05］。ACE基因多態性與收縮壓顯著降低差異無統計學意義（P＞0.05）。結論在使用厄貝沙坦的原發性高血壓患者中，ID基因型患者舒張壓的降低幅度優于DD基因型患者。該結論還需長期、大樣本、高質量的研究進一步驗證。

厄貝沙坦；基因多態性；血管緊張素轉化酶；Meta分析

血管緊張素受體拮抗劑（ARB）是世界衛生組織（WHO）/世界高血壓聯盟（ISH）推薦的一線降壓藥物之一。厄貝沙坦（Irbesartan）不良反應少而輕微，是非肽類選擇性ATⅡ受體長效拮抗藥。口服吸收迅速完全，不需轉化即有活性，生物利用度為60%～80%，半衰期為11～15 h，每日口服l次即可達到24 h的持續降壓作用，達峰時間為1.5～2.0 h［1］。人類血管緊張素轉化酶（ACE）基因位于常染色體17q23，其第16內含子由于插入（I）或缺失（D）一個287 bp的DNA片段而表現為I/D多態性［2］，呈現II、ID及DD三種基因型，I/D多態性能顯著影響血漿和細胞的ACE水平。ACE-I/D多態性與降壓藥物的療效關系是目前國內外研究的熱點，而其與厄貝沙坦降壓療效相關性的研究，結論仍存有爭議，為擴大樣本量，本研究進行了ACE-I/D基因多態性與ARB類藥物降壓效果關系的系統評價，旨在為臨床提供一個有效的用藥指導依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普（VIP）、中國醫院知識資源總庫（CHKD）等，檢索語言為英文或中文，檢索時間截止到2014年6月。以irbesartan、ACE、gene polymorphism、厄貝沙坦、基因多態性及其相應的不同表達方式為檢索詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制訂檢索模式，并通過手工方式篩查納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準研究類型：觀察性研究或臨床試驗。研究對象：原發性輕、中度高血壓患者；不限年齡、性別及種族。干預措施：單藥口服厄貝沙坦，根據基因檢測結果將受試者分為II、ID、DD組。結局指標：II、ID、DD組治療前后收縮壓及舒張壓的變化值。

1.2.2 排除標準基因型與基因型頻率數據不完整的；基因型與對應終點結局指標缺少、且通過聯系作者仍無法獲得數據的；綜述型文章、病例報道、會議摘要；受試者為同一組人群、研究結果在不同出版雜志中重復發表的僅納入1次。

1.3 資料的篩選與數據提取

根據題目和摘要進行初步篩選，排除不符合納入標準的文獻，合并重復文獻，閱讀待選文獻全文并根據納入排除標準確定最終納入的文獻，提取納入文獻的相關信息。

1.4 統計學方法

數據處理采用RevMan 5.2系統進行。采用Q檢驗和P值分析各研究之間的異質性，并用I2來評價異質性的大小，當P＞0.05或I2＜50%時，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則說明研究間存在異質性，首先采用固定效應模型進行分析，然后用隨機效應模型進行數據分析對結果進行驗證，必要時進行敏感性分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，研究中由于單位及測量方法統一，合并分析結果則用加權均數差SMD（weighted mean difference）來表示。對原始數據合并均數差（MD）及95%可信區間（95%CI），并對納入文獻偏倚進行討論。

目前臨床對于肺部真菌感染疾病的檢查方法通過纖維支氣管鏡檢方法、穿刺活檢方法、手術病理方法為主，而病原學檢查則作為肺部真菌感染疾病的檢查“金標準”[3]。但是病原學檢查方法的培養時間長，而且容易因涂片受污染而造成假陽性。隨著臨床影像學技術持續發展進步，在臨床診斷肺部真菌感染方面起到一定應用價值，尤其是CT技術的持續發展，更明顯提升肺部真菌感染疾病的早期診斷與鑒別[4][5]。從本次研究結果可知，經真菌類型培養結果顯示，真菌類型培養率為100.00%，CT檢查陽性率為73.00%，X線檢查陽性率為51.00%，提示，CT檢查陽性率更高于X線檢查。

2 結果

2.1 文獻檢索流程

共檢索到266篇相關文獻，經納入排除標準篩選后最終納入4篇文獻［3-6］，共包含4項研究，其中中文文獻3篇，英文文獻1篇，合計408例患者。文獻篩選見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ACE-I/D基因型與舒張壓的關系納入4篇文獻［3-6］包含4項研究，共408例患者。報道了各基因型對應人群治療前后舒張壓變化值，經異質性檢驗ID組與DD組相比，各研究間不存在顯著異質性（P=0.20，I2=35%），選用固定效應模型，分析結果顯示：ID&DD：SMD=1.91，95%CI（0.31，3.50），P=0.02＜0.05，此舒張壓改變值差異有統計學意義。見圖2。

II組與ID組相比，各研究間存在顯著異質性：P= 0.01，I2=73%，采用隨機效應模型進行分析，II&ID：SMD=0.39，95%CI（-3.02，3.80），P=0.82＞0.05，此舒張壓改變值差異無統計學意義。見圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖2 ACE（ID&DD)多態性對厄貝沙坦降低舒張壓效果影響的森林圖

圖3 ACE（II&ID)多態性對厄貝沙坦降低舒張壓效果影響的森林圖

II組與DD組相比，異質性檢驗結果顯示：P= 0.001，I2=81%，存在顯著異質性；采用隨機效應模型進行分析，II&DD：SMD=1.62，95%CI（-2.68，5.93），P=0.46＞0.05，此舒張壓變化值差異無統計學意義。見圖4。

圖4 ACE（II&DD)多態性對厄貝沙坦降低舒張壓效果影響的森林圖

2.3.2 ACE-I/D基因型與收縮壓的關系納入4篇文獻［3-6］包含4項研究，共408例患者。報道了各基因型對應人群治療前后收縮壓變化值，經異質性檢驗ID組與DD組相比，各研究間不存在顯著異質性（P= 0.97，I2=0%），選用固定效應模型，分析結果顯示，ID&DD：SMD=-1.67，95%CI（-4.70，1.36），P=0.28＞0.05，此收縮壓改變值差異無統計學意義，見圖5。

II組與ID組相比，在選用固定效應模型時異質性檢驗結果顯示：P=0.0002，I2=84%，存在顯著異質性；采用隨機效應模型進行分析，結果II&ID：SMD= 0.30，95%CI（-6.76，7.37），P=0.93＞0.05，此收縮壓改變值差異無統計學意義。見圖6。

圖5 ACE（ID&DD)多態性對厄貝沙坦降低收縮壓效果影響的森林圖

圖6 ACE（II&ID)多態性對厄貝沙坦降低收縮壓效果影響的森林圖

II組與DD組相比，異質性檢驗結果顯示：P= 0.009，I2=74%，存在顯著異質性；采用隨機效應模型進行分析，結果II&DD：SMD=-1.71，95%CI（-8.24，4.83），P=0.61＞0.05，此收縮壓改變值差異無統計學意義。見圖7。

圖7 ACE（II&DD)多態性對厄貝沙坦降低收縮壓效果影響的森林圖

3 討論

原發性高血壓是常見的多因素疾病，是心血管疾病及腦卒中的首要危險因素，在世界范圍致死原因中處于領先地位。以往研究表明，在服用降壓藥物的高血壓患者中，僅有23%～41%的患者能夠達到有效的血壓控制［7］，而長期高血壓狀態增加了心血管疾病和腎功能不全等嚴重并發癥的危險［8］，因此尋求一條基于基因檢測手段來制訂高血壓用藥個體化方案至關重要。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是機體調節血壓最重要的機制。因此，RAAS基因編碼的組件是高血壓遺傳基礎研究的重要候選基因以及降壓藥物的主要作用靶點。Agata等［9］研究發現ARB類藥物除了AT1受體阻滯作用外，可能還有ACE抑制作用，阻止AngⅡ的升高。ACE-D基因型攜帶者血漿及組織局部的ACE活性增高，即ACE活性的差異在一定程度上是由個體ACE基因型不同所致，因而ACE基因內含子中的I/D多態性變異可能影響到這一基因的表達水平［10］。

本研究分析顯示，在一般人群中ID基因型相較DD基因型，增加了厄貝沙坦降低舒張壓的敏感性，提示ACE-I/D基因多態性是預測厄貝沙坦用藥個體差異的重要因素，但舒張壓II&DD、II&ID組的比較及收縮壓的各組比較中，差異無統計學意義。分析可能的原因：以往的研究觀察到特定性別的ACE-D基因型與高血壓患者更高的血壓水平或更大的靶器官復雜并發癥風險相關聯［11-13］。Li等［14］研究發現，在服用氫氯噻嗪的原發性高血壓患者中，DD男性純合子和II女性純合子患者不但血壓下降顯著而且血清ACE活性增幅最大，雖然無循證結果支持，但由此次推斷，ACE-I/D基因型與性別的交互作用可能影響厄貝沙坦的降壓效果。在種族基因頻率分布方面，種族間甚至同一種族不同地域間ACE-I/D基因型分布存在顯著的差異。Ji等［15］、Jiang等［16］分別對中國23個省的人群進行研究，I基因頻率分別為0.56、0.42；D基因頻率分別為0.44、0.58；Bleumink等［17］發現歐洲人I、D型基因頻率分別為0.47～0.58、0.37～0.48；Das等［18］研究則顯示印度人群I、D基因頻率分別為0.44、0.56。由于樣本量和數據完整性的限制，我們無法進行關于性別和種族影響的亞組分析。在調控ARB類降壓效果的基因中，ACE并非唯一，曾報道RAAS基因家族的十幾種單核苷酸多態性與原發性高血壓顯著相關［19-21］。賈堅等［22］研究顯示AGT基因、ATIR基因、CYPIIB基因的單核苷酸多態性對不同ARB類藥物發揮著作用，這些基因及多基因的聯合作用均可能對降壓效果存在影響。對于納入的各項研究試驗設計方法不完全相同，洗脫期長短、隨訪周期、厄貝沙坦的服用方法及劑量，也可能會使結果產生偏倚。在非遺傳因素中，食鹽攝入量、年齡都會對降壓效果產生影響。本研究也存在一定的不足之處：盡管經過比較全面的文獻檢索，仍有可能漏掉了相關的文獻，以及某些未被發表的陰性結果試驗，本次系統評價基于以往相關研究所得，受到獲取不足和研究質量等因素限制，結果未必一定完整或準確，但作為第一個ACE-I/D基因多態性與降壓藥物關系的中文薈萃分析，為ACE-I/D多態性對舒張壓的顯著降低提供了有效的事實結果。Choi等［23］在2013年報道了服用氫氯噻嗪的原發性高血壓患者收縮壓的降低效果與ACE-I/D多態性關系的系統評價，研究顯示在降低收縮壓方面DD基因型效果優于II基因型，而對舒張壓降低效果未進行分析。因此本次系統評價對收縮壓與舒張壓都進行了薈萃分析，以便提供更全面的分析。期待以后的試驗設計能充分、綜合地考慮遺傳及非遺傳因素對研究的影響，盡可能地進行更全面的分析。我們堅信在不久的將來依據基因檢測水平而制訂的高血壓個體化用藥方案會應用于臨床。

［1］Martin MC，Foster C，Brunner HR，et al.A systematic comparison of the properties of clinically used angiotensin II type 1 receptor antagonists［J］.Pharmacol Rev，2013，65（2）：809-848.

［2］Puthucheary Z，Skipworth JR，Rawal J，et al.The ACE gene and human performance：12 years on［J］.Sports Med，2011，41（6）：433-448.

［3］Kurland L，Melhus H，Karlsson J，et al.Angiotensin converting enzyme gene polymorphism predicts blood pressure response to angiotensinⅡreceptor type 1 antagonist treatment in hypertensive patients［J］.Journal of Hypertension，2001，19（10）：1783-1787.

［4］姜曉.浙江地區漢族原發性高血壓患者腎素系基因多態性與伊貝沙坦治療反應的關系［D］.杭州：浙江大學，2009.

［5］梁茜，楊希立，楊光，等.ACE、eNOSG894T多態性與厄貝沙坦降壓療效的關系［J］.現代預防醫學，2008，35（8）：1592-1593.

［6］王魯雁，孫寧玲.ACEI/D、AGTM235T基因型與伊貝沙坦治療高血壓病降壓療效的關系研究［J］.中國臨床藥理學雜志，2004，20（1）：13-16.

［7］Rosamond W，Flegal K，Furie K，et al.Heart disease and stroke statistics-2008 update：a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee［J］.Circulation 2008，117（4）：e25-e146.

［8］Okwuonu CG，Ojimadu NE，Okaka EI，et al.Patient-related barriers to hypertension control in a Nigerian population［J］.Int J Gen Med，2014，（7）：345-353.

［9］AgataJ，UraN，YoshidaH，etal.OlmesartanisanangiotensinⅡreceptor blocker with an inhibitory effect on angiotensinconverting enzyme［J］.Hypertens Res，2006，29（11）：865-874.

［10］Danser AH，Schalekamp MA，Bax WA，et al.Angiotensinconverting enzyme in the human heart.Effect of the deletion/insertion polymorphism［J］.Circulation，1995，92（6）：1387-1388.

［11］Caprioli J，Mele C，Mossali C，et al.Polymorphisms of EDNRB，ATG，and ACE genes in salt-sensitive hyper tension［J］.Can J Physiol Pharmacol，2008，86（8）：505-510.

［12］Helbecque N，Codron V，Cottel D，et al.An age effect on theassociationofcommonvariantsofACEwithAlzheimer's disease［J］.Neurosci Lett，2009，461（2）：181-184.

［13］Huang M，Gai X，Yang X，et al.Functional polymorphisms in ACE and CYP11B2 genes and atrial fibrillation in patients with hypertensive heart disease［J］.Clin Chem Lab Med，2009，47（1）：32-37.

［14］Li Y，Yang P，Wu S，et al.Gender-specific association between ACE gene I/D polymorphism and blood pressure response to hydrochlorothiazide in Han Chinese hypertensive patients［J］.Biochem Genet，2011，49（11-12）：704-714.

［15］Ji L，Zang L，Shen P，et al.Association of angiotensinogen gene M235T and angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphisms with essential hypertension in Han Chinese population：a meta-analysis［J］.J Hypertens，2010，28（3）：419-428.

［16］Jiang X，Sheng H，Li J，et al.Association between rennin angiotensin system gene polymorphism and essential hypertension：A community-based study［J］.J Hum Hypertens 2009，23（3）：176-181.

［17］Bleumink GS，Schut AF，Sturkenboom MC，et al.Mortality in patients with hypertension on angiotensin-I converting enzyme（ACE）-inhibitor treatment is influenced by the ACE insertion/deletion polymorphism［J］.Pharmacogenet Genomics，2005，15（2）：75-81.

［18］Das M，Pal S，Ghosh A，et al.Angiotensin converting enzyme gene polymorphism（insertion/deletion）and hypertension in adult Asian Indians：A population-based study from Calcutta，India［J］.Hum Biol，2008，80（3）：303-312.

［19］Konoshita T.Genomic Disease Outcome Consortium Study Investigators.Do genetic variants of the Renin-Angiotensin system predict blood pressure response to Renin-Angiotensin system-blocking drugs：a systematic review of pharmacogenomics in the Renin-Angiotensin system［J］. Curr Hypertens Rep，2011，13（5）：356-361.

［20］He J，Gu D，Kelly TN，et al.Genetic variants in the reninangiotensin-aldosteronesystemandblood pressureresponses to potassium intake［J］.J Hypertens，2011，29（9）：1719-1730.

［21］Wang L，Hou L，Li H，et al.Genetic variants in the reninangiotensin system and blood pressure reactions to the cold pressor test［J］.J Hypertens，2010，28（12）：2422-2428.

［22］賈堅，門琛.腎素-血管緊張素-醛固酮系統基因多態性與血管緊張素受體阻滯劑降壓療效相關性的研進展［J］.心血管病學進展，2012，33（1）：81-85.

［23］Choi HD，Suh JH，Lee JY，et al.Effects of ACE and ADD1 gene polymorphisms on blood pressure response to hydrochlorothiazide：a meta-analysis［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51（9）：718-724.

Systematic review of association between angiotensin converting enzyme gene-insertion/deletion polymorphisms and blood pressure response to Irbesartan

ZHANG Tingting1WU Yubo1LIU Lilong1ZHANG Yan2SONG Jia1WANG Yexin1
1.Department of Pharmacy,the Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin 150001,China;2.Department of Pharmacy,No.1 Hospital of Longnan City,Gansu Province,Longnan746000,China

ObjectiveTo investigate the effect of angiotensin converting enzyme-insertion/deletion(ACE-I/D)gene polymorphisms on clinical efficacy of Irbesartan systematically.MethodsThe literatures were searched from the electronic databases:PubMed,EMBase,CNKI,Wanfang,VIP,CHKD and so on.Patients with essential hypertension with Irbesartan monotherapy were selected as the objects of the study.The change value of blood pressure(BP)at predose and postdose of genotypes was selected as outcome indicator.Meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software according to inclusive criteria and exclusion criteria.ResultsA total of 4 studies were included，including 408 essential hypertension cases,and the patients with the ACE-ID genotype showed a significantly greater reduction in diastolic blood pressure compared with the ACE-DD genotype.The ACE polymorphisms were significantly related to diastolic blood pressure when treated with the Irbesartan［SMD=1.91,95%CI(0.31,3.50)P＜0.05］,while it had no significant statistical sense to the systolic blood pressure when treated with Irbesartan.ConclusionIn the Irbesartan treatment group,hypertensive patients with the ID gene type show a greater reduction in diastolic blood pressure than those with the DD genotype.Long-term,large-scale trials and high quality researches should be carried out to further validate this conclusion.

Irbesartan;Genepolymorphisms;Angiotensin converting enzyme;Meta-analysis

R544.1

A

1673-7210（2015)02（b)-0110-05

2014-11-08本文編輯：張瑜杰）

張婷婷（1987.7-），女，哈爾濱醫科大學2012級藥劑學專業在讀碩士研究生；研究方向：臨床藥學。

吳玉波（1962.8-），女，碩士，主任藥師，教授，碩士研究生導師；研究方向：循證藥學、藥物經濟學與臨床藥學。榮獲全國“優秀藥師”稱號，獲得“醫院藥學創新獎”，獲得2項新藥發明專利。