胃鉍鎂對阿司匹林致胃黏膜損傷的保護作用

周 怡 孟憲梅▲ 張靜潔 鄧曉峰

1.包頭醫學院第二附屬醫院消化科，內蒙古包頭014030；2.包頭醫學院第二附屬醫院心內科，內蒙古包頭014030

胃鉍鎂對阿司匹林致胃黏膜損傷的保護作用

周 怡1孟憲梅1▲張靜潔1鄧曉峰2

1.包頭醫學院第二附屬醫院消化科，內蒙古包頭014030；2.包頭醫學院第二附屬醫院心內科，內蒙古包頭014030

目的評價胃鉍鎂顆粒對服用常規劑量阿司匹林患者胃黏膜的保護作用。方法選擇包頭醫學院第二附屬醫院心內科2013年4～9月住院及首次服用常規劑量阿司匹林的96例患者為研究對象，將其分為對照組（50例）及觀察組（46例），每組各脫落2例。對照組服用阿司匹林100 mg/d，療程3個月；觀察組在對照組的基礎上，口服胃鉍鎂顆粒，1袋/次，3次/d，療程3個月。用藥1、3個月后復查三大常規、糞便隱血試驗、血肝腎功能，用藥3個月后復查胃鏡。比較兩組服藥后上消化道癥狀及胃黏膜損傷發生率。結果對照組上消化道癥狀及胃黏膜損傷發生率分別為35.4%、39.6%，觀察組上述指標分別為18.2%、25.0%，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論胃鉍鎂顆粒對服用常規劑量阿司匹林造成的胃黏膜損傷具有保護作用。

胃鉍鎂顆粒；阿司匹林；上消化道癥狀；胃黏膜損傷；非甾體類抗炎藥

阿司匹林因可防止血栓形成和減少心血管事件，所以在心血管疾病患者尤其是老年患者中應用廣泛。目前循證醫學證據支持的阿司匹林長期預防劑量為75～100 mg/d［1］。而長期服用常規劑量的阿司匹林能增加胃黏膜損害，引起糜爛、潰瘍，甚至消化道出血。因此在臨床使用中，阻止非甾體類抗炎藥（NSAID）引起的胃黏膜損害顯得非常重要。本研究旨在對服用常規劑量阿司匹林的患者進行研究，觀察胃鉍鎂顆粒對阿司匹林所致胃黏膜損傷的保護作用。現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4～9月包頭醫學院第二附屬醫院心內科住院、首次服用常規劑量阿司匹林的患者96例，將其分為對照組（50例）及觀察組（46例）。服藥3個月后隨訪，對照組脫落2例，48例完成隨訪；觀察組脫落2例，44例完成隨訪。對照組48例，其中男28例，女20例，年齡42～70歲，平均（68.05±9.30）歲；觀察組44例，其中男26例，女18例，年齡41～70歲，平均（68.51±7.40）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均經胃鏡檢查無明顯胃黏膜糜爛、潰瘍及惡性病變。本研究所有患者均簽訂書面知情同意書。

1.2 入組標準

①年齡41～70歲，男女不限。②因預防或治療心腦血管疾病而需要長期服用小劑量（100 mg/d）腸溶阿司匹林或小劑量腸溶阿司匹林與其他抗凝藥聯合服用的患者。③所有患者均經胃鏡檢查無明顯胃黏膜糜爛、潰瘍及惡性病變。④簽訂書面知情同意書，并遵守研究方案。

1.3 排除標準

①入選前內鏡檢查有糜爛、出血、潰瘍、穿孔及癌變等疾病。②入選前2周內或研究期間服用其他NSAID、抑酸劑等藥物。③研究期間停用阿司匹林或劑量改變。④既往有上消化道手術史、懷疑或證實有惡性腫瘤者（報警癥狀或體征）。⑤合并有嚴重心、肺、肝、腎、血液及內分泌等疾病或其他可能引起胃腸道損害疾病的患者。⑥妊娠或哺乳期婦女。⑦對研究藥物有過敏史的患者。

1.4 方法

對照組每日服用阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，批號：BJ10108）100 mg；觀察組在對照組服用阿司匹林劑量的基礎上，口服胃鉍鎂顆粒［弘美制藥（中國）有限公司，批號：20130402］，1袋（3 g）/次，3次/d。療程均為3個月。

1.5 觀察指標

詳細詢問每例患者消化道癥狀、煙酒嗜好、飲食習慣、有無胃癌家族史及合并疾病史，并在用藥前檢查三大常規、糞便隱血試驗、血肝腎功能、胃鏡。用藥1、3個月后復查三大常規、糞便隱血試驗、血肝腎功能，用藥3個月后復查胃鏡。胃鏡檢查及診斷方法參照第7版《內科學》［2］、《消化性潰瘍病診斷與治療規范》［3］。用藥3個月后，對各組患者上消化道癥狀及胃黏膜損傷發生率進行比較。服用小劑量阿司匹林致上消化道癥狀主要表現為上消化道出血、腹痛及腹脹等。糞隱血試驗陽性或嘔吐物隱血陽性，伴有血紅蛋白下降者，確認為上消化道出血。內鏡下胃黏膜損傷程度分為糜爛、潰瘍。

1.6 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

消化道癥狀及胃鏡下黏膜損傷比較：對照組17例出現消化道癥狀，其中14例以胃痛胃脹為主要表現，黑便3例。觀察組8例發生消化道癥狀，其中1例發生消化道出血；觀察組患者上消化道癥狀及胃黏膜損傷的發生率均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組之間消化道癥狀及胃黏膜損傷發生率比較（例）

3 討論

阿司匹林又名乙酸水楊酸，是常用的歷史悠久的NSAID，可以廣泛應用于心血管疾病，并且還具有解熱鎮痛、抗感染等作用［4］，其作用與抑制環氧化酶-2（cyclooxygenase，COX-2）的活性及抑制血栓素A2（TXA2）有關［5］，隨著臨床的廣泛應用，其不良反應的發生率逐漸增高。小劑量阿司匹林相關性胃黏膜損害多為胃黏膜糜爛和潰瘍，調查顯示，內鏡下消化性潰瘍的發生率為5%～15%，前3個月的發病危險性最大，主要發生在高危患者［6］。

張錫迎等［7］對因預防缺血性心腦血管疾病而服用阿司匹林50～100 mg/d（服藥時間為0.5～6年）的老年人行胃鏡檢查，結果顯示其均有不同程度的黏膜紅斑、黏膜下出血點，部分淺表糜爛，嚴重者發生潰瘍，胃黏膜損傷評分高于對照組。表明長期低劑量阿司匹林對胃、十二指腸黏膜有一定的損傷作用。而關于阿司匹林對胃黏膜損傷的機制主要包括兩方面［7-9］：一方面，NSAIDs通過抑制COX而起作用，COX是花生四烯酸合成前列腺素的關鍵限速酶，有結構型COX-1、誘生型COX-2兩種異構體，COX-1催化生理性前列腺素合成而參與機體生理功能調節；COX-2主要促進炎癥部位前列腺素合成。傳統NSAID如阿司匹林旨在抑制COX-2而減輕炎性反應，但特異性差，同時抑制COX-1，導致胃腸黏膜生理性前列腺素E合成不足，進而引起胃黏膜血供減少。另一方面，NSAIDs對胃黏膜上皮細胞有直接的局部刺激作用，上皮細胞通透性增加，中性粒細胞介導的炎性反應被激活，促進上皮糜爛、潰瘍形成。后者是酸性NSAIDs的特性，其中阿司匹林最具代表性。

在消化科因上消化道出血就診的患者中，服用阿司匹林導致的黏膜損傷的比例不低，隨著質子泵抑制劑的進一步研究及其長期大量使用，發現質子泵抑制劑會產生一定的不良反應［10］，并可能會影響阿司匹林等抗凝藥物的作用。一項回顧性研究［11］納入發生首次心肌梗死（MI）、接受阿司匹林治療且生存超過30 d的患者（使用氯吡格雷的患者被除外），隨訪1年。結果表明發生首次MI后，在應用阿司匹林抗血小板治療時，聯合應用PPI會增加心血管不良事件的風險。可能機制在于PPI通過抑制H+-K+-ATP酶的活性，阻斷胃酸分泌，升高胃內pH值，從而保護胃黏膜；阿司匹林在高pH環境中生物活性和效力會下降，抗血小板功能減弱。但也有研究顯示，阿司匹林選用腸溶制劑并在必要時加服質子泵抑制劑（埃索美拉唑等）或H2受體拮抗劑（如雷尼替丁等），可明顯減少胃腸刺激癥狀、出血等不良反應，且阿司匹林的療效不受影響［12］。所以仍要慎重選擇質子泵抑制劑及H2受體拮抗劑，尤其對于高危患者。

胃鉍鎂顆粒作為一種黏膜保護劑，無需考慮其影響抗凝藥物的療效。在臨床上治療胃炎、潰瘍等已有研究證實。胃鉍鎂顆粒屬中西復方制劑，處方組成包括西藥（鋁酸鉍、重質碳酸鎂、碳酸氫鈉）以及中藥（甘草浸膏粉、弗郎鼠李皮、茴香粉、蘆薈、石菖蒲）。胃鉍鎂顆粒能夠保護黏膜、抗酸、殺滅幽門螺桿菌（Hp）、改善胃腸動力，其中，鋁酸鉍可在潰瘍表面形成保護膜，抵御胃酸、胃蛋白酶等對黏膜的損傷，并具有殺滅Hp的作用；碳酸氫鈉、重質碳酸鎂可中和胃酸，有明顯的抗酸作用；甘草的甘草酸、黃酮等成分有抗潰瘍、保護潰瘍面、解除平滑肌痙攣、抗感染、調節免疫功能等作用，能夠抑酸、降低胃蛋白酶活性以及增加黏液、前列腺素E2（PGE2）、黏膜血流、已糖胺，提高機體功能，可抑制活性氧自由基、對抗氧化應激引起的胃黏膜損傷，抑制H.pylori活性［13-15］；弗郎鼠李皮可促進組織修復；茴香有減輕胃腸脹氣、鎮痛、滅菌的作用［16］；蘆薈多糖通過提高乳癌相關肽PS2來升高氨基已糖及磷脂含量進而提高胃黏膜疏水性，加強黏液凝膠層穩定性，從而防止潰瘍的產生和復發，這可能是其促進潰瘍愈合的主要作用機制之一，并具有抑制乙酸膽堿、抑制胃酸及胃蛋白酶、抗氧化損傷、免疫調節的作用，此外由于蘆薈多糖具有黏性，可附著于潰瘍表面形成一層保護膜，防止和減少胃酸對黏膜刺激［17-23］；石菖蒲能促進消化液的分泌、抑制離體家兔腸管自發性收縮，拮抗乙酸膽堿、磷酸組織胺及氯化鋇引起的腸管痙攣，增強大鼠在體腸管蠕動及小鼠腸道推進功能，以總揮發油的作用最強，去油煎劑最弱［24-26］。除石菖蒲外，甘草［14］、茴香［27］、蘆薈［28］、弗郎鼠李皮都能夠增強胃腸蠕動，五味中藥共同作用可促進消化、改善胃腸動力。

資料顯示，胃黏膜的防御因素包括上皮屏障、黏液-碳酸氫鹽屏障、黏膜血流、堿潮、細胞更新、表皮生長因子、生長抑素、氨基已糖、前列腺素、一氧化氮等［29-33］，這些防御保護因素可抵御胃酸、胃蛋白酶等因子的攻擊作用，在胃黏膜損傷的防御及修復過程中發揮著非常重要的作用。牟方宏等［34］研究發現，胃鉍鎂顆粒可使胃黏膜的氨基已糖、一氧化氮（NO）、胃蛋白酶原（PG）含量增高，而對胃黏膜的損傷積分、腫瘤壞子因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1、2、8含量有降低作用，因此胃鉍鎂顆粒可以增加胃黏液的合成和分泌，維持黏液屏障的結構和功能，增加胃黏膜血流，是一種具有多種作用的胃黏膜保護劑，對阿司匹林所致的大鼠急性胃黏膜損傷有明顯預防保護作用。

本臨床研究顯示，服用阿司匹林的對照組3個月后消化道癥狀和胃黏膜損傷發生率分別為35.4%、39.6%；觀察組同時給予胃鉍鎂顆粒治療，上述指標分別為18.2%、25.0%，較大程度地降低了消化道癥狀和胃黏膜損傷發生率，說明胃鉍鎂顆粒對阿司匹林所致胃黏膜損傷具有較好的保護作用。

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Protective effect of Compound Bismuth and Magnesium Granules on gastric mucosal injury induced by Aspirin

ZHOU Yi1MENG Xianmei1▲ZHANG Jingjie1DENG Xiaofeng2
1.Department of Digestive,the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College,Inner Monggol Autonomous Region,Baotou014030,China;2.Department of Cardiology,the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College, Inner Monggol Autonomous Region,Baotou014030,China

ObjectiveTo evaluate protective effect of Compound Bismuth and Magnesium Granules on gastric mucosal injury induced by regular doses of Aspirin.Methods96 hospitalized patients who were treated with regular doses of Aspirin for the first time,in Cardiology Department in the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College from April to September 2013,were divided into control group(50 cases)and observation group(46 cases),2 cases fell off from each group.All patients were given Aspirin 100 mg/d for 3 months;the observation group was added Compound Bismuth and Magnesium Granules,1 bag/time,3 times/d for 3 months.After treated for one month and three months, all patients were given reexamination of the three conventional,fecal occult blood test,liver and kidney function,and the gastroscopy after treated for three months.After treatment,the incidence of upper gastrointestinal symptoms and gastric mucosal injury incidence were compared between the two groups.ResultsThe incidence of gastrointestinal symptoms and gastric mucosal injury incidence of the control group were 35.4%,39.6%,respectively;the two indicators of the observation group were 18.2%,25.0%,respectively.The two results between the two groups had statistically significant differences(P＜0.05).ConclusionCompound Bismuth and Magnesium Granules can protect the gastric mucosa against injury by regular doses of Aspirin.

Compound Bismuth and Magnesium Granules;Aspirin;Upper gastrointestinal symptoms;Gastric mucosal injury;NSAIDs

R285.5

A

1673-7210（2015)02（b)-0115-04

2014-11-07本文編輯：衛軻）

周怡（1980.10-），女，碩士研究生；研究方向：消化系統疾病的診治。

▲通訊作者