重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑局部治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察

鄭俊瓊 詹穎 廖雪燕

福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院放療科，福建龍巖364000

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑局部治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察

鄭俊瓊 詹穎 廖雪燕

福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院放療科，福建龍巖364000

目的觀察合并惡性胸腹腔積液的腫瘤患者予以重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合順鉑局部胸腹灌注的近期療效和安全性。方法46例經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)檢查確診合并惡性胸腹腔積液患者隨機(jī)分成兩組：實(shí)驗(yàn)組予順鉑60 mg d1.8 q3w聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素45 mg d1.4.8 q3w稀釋灌注于胸腔，或順鉑60 mg d1.8 q3w聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素60 mg d1.4.8 q3w稀釋灌注于腹腔；對(duì)照組予以單藥順鉑60 mg d1.8 q3w稀釋灌注于胸腹腔，同時(shí)予以靜脈化療，觀察惡性胸腹腔積液情況、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)。結(jié)果在實(shí)驗(yàn)組中胸腹水控制情況、生活質(zhì)量提高與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組比較不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論惡性胸腹腔積液予以重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑，配合靜脈化療，對(duì)惡性胸腹腔積液控制有較好近期療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

重組人血管內(nèi)皮抑素；順鉑；惡性胸腹腔積液

惡性胸腹腔積液是腫瘤晚期患者常見(jiàn)并發(fā)癥，其嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，加快腫瘤患者惡液質(zhì)發(fā)展，縮短生存期。對(duì)化療敏感腫瘤單純靜脈化療，其胸腹水控制有一定療效，但對(duì)化療不敏感的腫瘤則療效差，常需配合局部腔內(nèi)治療，如：予以胸腹腔積液引流，局部灌注細(xì)胞毒類(lèi)藥物或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、硬化劑等。僅予胸腔抽液，胸水1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率100%，若單純腹腔引流，腹水緩解期為10.4 d，配合細(xì)胞毒內(nèi)藥物腔內(nèi)灌注，控制率僅30%~40%，仍有大量無(wú)法緩解的惡性漿膜腔積液。重組人血管內(nèi)皮抑制素靜脈使用已經(jīng)成熟，其作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞遷移。本文對(duì)2013年1月～2014年8月腫瘤患者經(jīng)胸腹水病理確診為惡性，予以局部引流后，胸腹腔內(nèi)灌注藥物，隨機(jī)分為順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素組和順鉑單藥組進(jìn)行了前瞻性觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月～2014年8月我科46例經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)惡性胸腹腔積液的腫瘤患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診惡性腫瘤患者，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診合并惡性胸水或腹水；②KPS≥50分，預(yù)生存期超過(guò)3個(gè)月；③無(wú)化療禁忌證，肝腎功能正常，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)；④近1個(gè)月內(nèi)無(wú)胸腔、腹腔內(nèi)灌注藥物；⑤無(wú)明確藥物過(guò)敏史，能耐受局部灌注藥物治療。患者及其家屬已簽署知情同意書(shū)。聯(lián)合組（重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度+順鉑組）23例：惡性胸腔積液11例，腹腔積液12例；其中男16例，女7例，年齡30～76歲，中位年齡49.2歲；其中肺癌10例，食管癌2例，胃癌3例，腸癌2例，乳腺癌3例，卵巢癌3例。單藥組（順鉑組）：惡性胸腔積液12例，腹腔積液11例；其中男14例，女9例，年齡34～73歲，中位年齡49.6歲；其中肺癌9例，食管癌1例，胃癌2例，腸癌3例，乳腺癌5例，卵巢癌2例，宮頸癌1例。兩組在年齡、性別、KPS評(píng)分方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），腫瘤分類(lèi)接近，具有可比性。

1.2 治療方法

B超下置入胸腔、腹腔內(nèi)單腔中心靜脈導(dǎo)管，盡可能引流胸水或腹水后再進(jìn)一步抽液減少胸腹腔內(nèi)積液量，聯(lián)合組予順鉑60 mg d1.8 q3w聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素45 mg d1.4.8 q3w稀釋胸腔內(nèi)灌注，或順鉑60 mg d1.8 q3w聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素60 mg d1.4.8 q3w腹腔內(nèi)稀釋灌注；單藥組予以單藥順鉑60 mg d1.8 q3w胸腹腔內(nèi)稀釋灌注，兩組均給予靜脈化療藥物，囑患者腔內(nèi)局部灌注藥物后每15～30 min變換體位，持續(xù)2～6 h。（重組人血管內(nèi)皮抑素系山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批號(hào)：S20050088，順鉑系齊魯制藥有限公司，批號(hào)：8090162DB）灌注2個(gè)療程后予以評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①B超測(cè)胸腹腔積液量，按WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：胸腹腔積液完全消失，維持4周及以上；部分緩解（PR）：胸腹腔積液量減少50%以上，并維持4周及以上；穩(wěn)定（SD）：積液量減少不足50%或增加不超過(guò)25%；進(jìn)展（PD）：積液增多超過(guò)25%。CR+ PR為有效率（RR）。②生活質(zhì)量（QOL）：KPS評(píng)分增加≥10分為改善，＜10分為穩(wěn)定，減少≥10分為下降。③不良反應(yīng)按NCI CTC3.0版評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

46例患者均完成2周期腔內(nèi)灌注藥物，聯(lián)合組有效率65.2%，單藥組30.14%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.57，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)組生活質(zhì)量（QOL）改善13例，下降5例，5例無(wú)明顯改變，對(duì)照組改善6例，下降9例，8例無(wú)明顯改變。兩組生活質(zhì)量改善率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.39，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者KPS評(píng)分比較[n（%）]

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)比較

所有患者均無(wú)胸悶、心悸、胸膜反應(yīng)、心律失常、過(guò)敏反應(yīng)等，完成治療，耐受性好。毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力等，未見(jiàn)3～4度毒副反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

惡性胸、腹腔積液是晚期腫瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥，是腫瘤患者主要死因之一。合并惡性胸腔積液患者平均生存期小于半年[1]；惡性腹腔積液患者中位生存期不足5個(gè)月[2]。治療惡性胸腹水對(duì)改善癌癥晚期患者的生活質(zhì)量和生存有重要意義。目前處理惡性胸腹水主要有利尿、限鹽、全身化療等全身治療，另外配合局部治療如反復(fù)穿刺抽液、長(zhǎng)期置管引流、胸腔內(nèi)局部注藥等[3]，以及胸膜剝離術(shù)或胸膜固定術(shù)等外科手術(shù)治療。雖然治療方法多種，但療效不盡人意，目前尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

惡性胸腹水可能形成的機(jī)制：①腫瘤細(xì)胞分泌VEGF和金屬基質(zhì)蛋白等，引起新生血管形成、血管通透性增加。②癌細(xì)胞阻塞淋巴管，淋巴回流受阻，淋巴液流體靜壓增加，腔內(nèi)積液吸收減少，潴留于胸腹腔[4]。國(guó)外運(yùn)用貝伐珠單抗（VEGF單抗）來(lái)治療惡性漿膜腔積液，治療后VEGF降低，其降低值與療效成正比[5]。血管內(nèi)皮抑素可以直接抗VEGF，調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)，抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、遷移，減少血管內(nèi)皮通透性，可以調(diào)節(jié)蛋白水解酶的活性[6]。重組人血管內(nèi)皮抑素是我國(guó)研發(fā)的，它在血管內(nèi)皮抑素的氨基酸末端增加了9個(gè)氨基酸序列，增加穩(wěn)定性，提高生物活性。靜脈使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，聯(lián)合靜脈化療治療肺癌、腸癌等，臨床療效可。Rong等[7]系統(tǒng)回顧15項(xiàng)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類(lèi)藥物治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，顯示聯(lián)合治療可顯著地提高患者疾病控制率、進(jìn)展時(shí)間、有效率，改善生活質(zhì)量。能調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制癌細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗血管生成，降低瘤內(nèi)壓，使瘤體內(nèi)血管正常化，促進(jìn)細(xì)胞毒類(lèi)藥物滲透和分布[8]。因此重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑藥物胸腹腔內(nèi)灌注治療有堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)理論。國(guó)內(nèi)有將重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥灌注于荷瘤小鼠漿膜腔中，該藥能控制胸腹腔內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[9]，與化療藥物有協(xié)同作用，能有效防止胸腹腔積液形成[10]，并有文獻(xiàn)提出在相同療效下，可以減少化療藥物用量，達(dá)到高效低毒的目的[11]。

本研究中聯(lián)合組治療惡性胸腹水有效率65.2%，單藥組有效率30.4%（P＜0.05）；KPS評(píng)分改善情況聯(lián)合組56.5%，單藥組26.1%（P＜0.05）。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑局部灌注在控制胸腹水及KPS改善上優(yōu)于單藥順鉑局部灌注。重組人血管內(nèi)皮抑素局部灌注使靜脈化療藥物治療無(wú)法緩解的惡性胸腹腔積液進(jìn)一步得到控制，改善了患者生活質(zhì)量。46例患者治療中，主要副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，少見(jiàn)發(fā)熱等副反應(yīng)，但兩組的不良反應(yīng)比較P均＞0.05，考慮不良反應(yīng)與順鉑局部灌注及靜脈其他化療藥物有關(guān)，重組人血管內(nèi)皮抑制素的加入并未增加副反應(yīng)。本研究中未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道重組人血管內(nèi)皮抑素的心臟毒性[12]。重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑局部灌注治療惡性胸腹腔積液有較好療效，可改善生活質(zhì)量，且不增加化療藥物不良反應(yīng)，安全性好，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Clinical observation of endostar combined with cisplatin（DDP）in treatment of malignant thoracic and celiac serous effusion

ZHENG JunqiongZHAN YingLIAO Xueyan
Department of Radiation Oncology，Longyan First Hospital Affiliated to Fujiian Medical University，Longyan364000，China

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of thoracic and celiac injection of endostar with DDP in treatment of malignant thoracic and celiac serous effusion.MethodsA total of 46 cases of diagnosed cancer patients with malignant thoracic and celiac serous effusion were randomly divided into two groups：the experimental group was injected with endostar 45 mg d1.4.8 q3w combined with DDP 60 mg d1.8 q3w or endostar 60 mg d1.4.8 q3w combined with DDP 60 mg d1.8 q3w；the control group was injected with DDP 60 mg d1.8 q3w combined with venous chemotherapy.The effective rate，quality of life（QOL），drug adverse reaction and clinical efficacy were evaluated after the injection.Results The difference of the effective rate and QOL improvement rate between the two groups was statistical significance.The difference of drug adverse reaction between the two groups had no statistical significance.Conclusion Thoracic and celiac injection of endostar with DDP in treatment of cancer with malignant thoracic and celiac serous effusion has better short-term efficacy without obvious adverse reactions.

Endostar/Recombinant human endostatin；DDP；Malignant thoracic and celiac serous effusion

R730.5

A

1673-9701（2015）18-0019-03

2015-04-10）