亞胺培南西司他丁治療老年肺部感染的藥代動力學研究及臨床療效評價

裴宏亮 袁金星

1.河南省西峽縣人民醫院臨床藥學室，河南西峽474500；2.河南省西峽縣人民醫院呼吸科，河南西峽474500

亞胺培南西司他丁治療老年肺部感染的藥代動力學研究及臨床療效評價

裴宏亮1袁金星2

1.河南省西峽縣人民醫院臨床藥學室，河南西峽474500；2.河南省西峽縣人民醫院呼吸科，河南西峽474500

目的探討亞胺培南西司他丁治療老年肺部感染的藥代動力學并評價其臨床療效。方法將90例老年肺部感染患者隨機分成觀察組和對照組，分別采用亞胺培南西司他丁鈉治療和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，并檢測觀察組5例患者的血藥濃度動態變化及6例氣管肺泡灌洗液中的藥物濃度，比較兩種方法的細菌學療效及臨床療效。結果①觀察組5例肝腎功能正常的肺部感染患者亞胺培南西司他丁鈉藥動學變化顯示，峰值濃度為（28.46±0.79）mg/L，半衰期約1 h、8 h后血藥濃度為（2.21±0.76）mg/L；②觀察組6例患者靜滴亞胺培南西司他丁鈉靜滴1.5 h后肺泡灌洗液中亞胺培南西司他丁鈉的平均濃度為（1.312±0.169）mg/L，蛋白量為（0.202±0.016）g/L，藥物濃度/蛋白量為（6.645±1.189）mg/g；③觀察組細菌清除率為94.1%，對照組細菌清除率達77.1%，觀察組細菌清除率大于對照組（P＜0.05）；④治療1個療程后，觀察組總有效率為93.3%，對照組總有效率為86.7%，觀察組總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；⑤兩組不良反應均較少。結論亞胺培南西司他丁半衰期較短，肺部組織中藥物濃度高，臨床療效顯著。

亞胺培南西司他丁；肺部感染；藥代動力學

老年肺部感染是呼吸科常見病和多發病，隨著人口老齡化，加之老年人各臟器功能衰退，免疫力降低，肺部感染的發生率明顯增加。主要表現為發熱、咳嗽咳痰及喘息等癥，如果得不到有效控制，將嚴重影響患者的健康，甚至危及生命。亞胺培南西司他丁屬于碳青霉烯類抗生素，其抗菌譜廣，幾乎對所有細菌均有強大的殺滅作用[1]。本研究旨在探討檢測亞胺培南西司他丁在老年肺部感染患者中的藥動學變化、支氣管肺泡灌洗液中的藥物濃度，并觀察對肺部感染患者的臨床療效，為在老年肺部感染患者中的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2014年12月在我院呼吸內科住院并被診斷為肺部感染的90例患者作為研究對象。納入標準：①依據臨床表現、體征、胸片、CT及細菌學檢查確診為肺部感染；②2 d內未接受抗生素治療；③知情同意并完成治療療程者。排除標準：①合并肺部腫瘤及全身其他部位腫瘤的患者；②嚴重心腦血管疾病及肝腎功能損害者；③對頭孢類抗生素及亞胺培南西司他丁等抗生素過敏者；④孕婦及精神疾病患者；⑤不能堅持完成治療療程者。所有入選患者均按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組男27例，女18例，年齡55～81歲，平均（61.4± 9.5）歲，社區獲得性肺炎22例，繼發于慢性阻塞性肺疾病12例，繼發于支氣管擴張7例，醫院獲得性肺炎4例；對照組男25例，女20例，年齡57～80歲，平均（60.9±9.3）歲，社區獲得性肺炎20例，繼發于慢性阻塞性肺疾病15例，繼發于支氣管擴張8例，醫院獲得性肺炎2例。兩組患者的性別、年齡及疾病類型等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法①觀察組采用亞胺培南西司他丁鈉治療。亞胺培南西司他丁鈉（浙江海正藥業股份有限公司生產，國藥準字H20067765）1.0 g以生理鹽水100 mL溶解，靜滴，每8小時1次，療程為7 d。②對照組采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20020597）3.0 g以生理鹽水100 mL溶解，靜滴，每8小時1次，療程均為7 d。

1.2.2 血樣采集從觀察組中選取5例志愿者進行血藥濃度動態檢測。分別于靜滴后即刻（0 h）、0.25 h、0.5 h和1、2、4、6、8 h在對側肘靜脈取血2 mL，肝素抗凝，立刻送檢。

1.2.3 支氣管肺泡灌洗從觀察組中選取6例志愿者在治療3 d后進行支氣管肺泡灌洗[2]。當亞胺培南西司他丁鈉靜滴1.5 h后，選右肺中葉或左肺舌葉，用生理鹽水20 mL，分2次灌洗，灌洗液立即肝素抗凝并送檢。

1.2.4 細菌學檢查兩組患者于治療前后采用自然咳痰法留取痰液標本，培養并分離病原菌。

1.3 觀察指標

①觀察組5例志愿者亞胺培南西司他丁鈉的血藥濃度變化；②觀察組6例志愿者亞胺培南西司他丁鈉的肺泡灌洗液濃度變化；③觀察臨床癥狀、體征及血常規、血生化、痰培養、胸片及胸部CT等輔助檢查；④用藥不良反應：包括皮疹、胃腸道反應、肌肉抽搐、精神神經癥狀等不良反應。

1.4 療效評價[3]

痊愈：患者體溫降至正常，痰培養病原菌被清除，精神狀態恢復，胸部CT肺部炎性病灶吸收≥50%；顯效：體溫有下降，痰培養病原菌部分清除，精神狀態明顯改善。胸部CT肺部炎性滲出病灶吸收＜50%；有效：病情有所好轉,但不明顯；無效：患者病情無好轉或加重，體溫不退或升高，痰培養病原菌未清除，精神狀態未改善，胸部CT肺部炎性病灶較前增大。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件包進行分析，計量資料以均數±標準差表示，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 亞胺培南西司他丁鈉血藥濃度動態變化

觀察組5例肝腎功能正常的肺部感染患者亞胺培南西司他丁鈉藥動學變化顯示：0 h、0.25 h、0.5 h、 1 h、2 h、4 h、6 h、8 h均值分別為（28.46±0.79）mg/L、（23.97±0.51）mg/L、（19.23±0.36）mg/L、（16.42±0.76）mg/L、（8.12±0.55）mg/L、（4.45±0.46）mg/L、（3.01±0.32）mg/L、（2.21±0.76）mg/L。峰值濃度為（28.46±0.79）mg/L，半衰期約1 h。

2.2 肺泡灌洗液中亞胺培南西司他丁鈉的濃度

觀察組6例患者靜滴亞胺培南西司他丁鈉1.5 h，肺泡灌洗液中亞胺培南西司他丁鈉的平均濃度為（1.312±0.169）mg/L，蛋白量為（0.202±0.016）g/L，藥物濃度/蛋白量為（6.645±1.189）mg/g。

2.3 兩組細菌學療效比較

患者痰液中菌株分離種類主要為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、肺炎球鏈球菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、表皮葡球菌、陰溝腸桿菌及親水假單胞菌。觀察組分離出菌株51株，其中48株菌株被清除，清除率為94.1%；對照組分離出菌株48株，其中有37株菌株被清除，清除率達77.1%。觀察組細菌清除率大于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.947，P＜0.05），見表1。

表1 兩組細菌學療效比較[n（%）]

2.4 兩組臨床療效比較

治療1個療程后，觀察組總有效率為93.3%，對照組總有效率為86.7%，觀察組總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（χ2=0.167，P＞0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.5 不良發應

兩組的不良反應均較少,觀察組1例出現谷丙轉氨酶升高，3例用藥后出現惡心嘔吐，停藥后均恢復。對照組有2例谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶均輕度升高，停藥后恢復正常。

3 討論

老年患者因各器官功能減退，機體免疫抵抗力降低，加之并存疾病多，若發生肺部感染，死亡率較高。臨床治療老年肺部感染主要是予以抗感染治療。對不同細菌導致的肺部感染而選擇針對性的抗生素治療就變成了臨床上的難點。一方面，對初次就診的老年肺部感染患者，因不清楚是什么細菌感染，因此抗生素的選擇帶有盲目性；另一方面，雖然臨床上可通過血培養及藥敏試驗檢測出敏感細菌，從而進行針對性的治療，然而，由于藥敏試驗需要3 d后才能得出檢查結果，因此，在抗生素早期選擇上仍缺乏針對性。臨床研究表明，如果起初抗感染治療不當，將明顯提高肺炎患者的死亡率[4]。所以經驗性初始抗菌藥物的選擇是治療成功的關鍵，在抗生素選擇上應該具有抗菌譜覆蓋所有可能的病原體、起效快、療效好、安全性高的特點。

一般認為，引起肺部感染的細菌主要有銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、革蘭陰性腸桿菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯桿菌、真菌、支原體及衣原體等[5]。然而，不同的抗生素產生的臨床療效也不相同。亞胺培南西司他丁是新型β-內酰胺類超廣譜抗生素,亞胺培南是屬于硫霉素類抗生素,其特點是抗菌譜非常廣泛，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、需氧菌及厭氧菌都有很強的抗菌活性[6]。西司他丁是腎肽酶抑制劑,可防止亞胺培南在腎中被破壞，使其在體內保持活性，且能降低其腎毒性，使其充分發揮抗菌作用[7]。頭孢哌酮舒巴坦為復方制劑，頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁合成達到殺菌作用，舒巴坦不但能抑制β-內酰胺酶的活性，從而增強頭孢哌酮對產酶耐藥菌株的抗菌活性，且兩者的協同可產生強大的抗菌活性[8]。

本研究結果顯示，使用亞胺培南西司他丁的觀察組患者細菌學有效率為94.1%，而對照組為77.1%，觀察組細菌清除率大于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；在總體療效方面，觀察組總有效率為93.3%，對照組總有效率為86.7%，觀察組總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。與張平等[9]報道一致。在不良反應方面，兩組不良反應均較少，說明在臨床上兩種抗生素都比較安全。

肺部感染治療的成功還與抗生素在感染區域的濃度密切相關。亞胺培南西司他丁對絕大部分致病菌的最小抑菌濃度（MIC）均小于4 μg/mL，有關亞胺培南西司他丁在肺組織中的滲透強度的相關報道較少[10]。本研究通過肺泡灌洗測定亞胺培南西司他丁的濃度，結果發現灌洗液中其藥物濃度為（1.312±0.169）μg/mL，每單位蛋白量中的藥物濃度為（6.645±1.189）μg/mg，研究表明后者更能顯示藥物在肺組織的實際濃度[11]。

另外，抗生素使用的劑量和使用的時間直接影響抗感染療效。因此使用亞胺培南西司他丁時對其藥動學的了解至關重要。本研究通過檢測5例腎功能正常的老年肺部感染患者的血藥濃度的動態變化，結果顯示其峰值濃度為（28.46±0.79）mg/L，半衰期約1 h，用藥8 h后血漿濃度為（2.21±0.76）mg/L，提示亞胺培南西司他丁有效血濃度時間可達8 h左右，因此，應該對肺部感染患者可每8小時給藥1次，以維持有效的血藥濃度，從而達到良好的治療效果。

[1]劉興.亞胺培南/西司他丁臨床使用藥物利用評價分析[J].藥學研究，2014，33（8）:481-487.

[2]侯顯明.纖支鏡肺泡灌洗及其臨床應用[J].中華結核和呼吸雜志，1994，17（6）:339.

[3]Alvarez Lerma F.Serious Infection Study Group.Efficacy of Tienam as monotherapy in the treatment of ventilatorassociated pneumonia[J].J Chemother，2011，13（1）：70-75.

[4]裴保香，金楊紅，單文治.頭孢哌酮/舒巴坦鈉與亞胺培南/西司他丁鈉治療肺部感染最小成本分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2011，11（8）：724-726.

[5]萬朝春.呼吸科肺部感染患者抗菌藥物合理應用研究[J].醫學信息，2014，27（10）：273.

[6]肖紅麗，曹邦偉，荷歡，等.美羅培南和亞胺培南治療中重度肺部感染療效與安全性的薈萃分析[J].中國感染與化療雜志，2011，10（4）：264-266

[7]施煒，熊偉.亞胺培南西司他丁治療重癥肺炎患者的觀察[J].臨床肺科雜志，2010，15（5）：625-626.

[8]黃紅銘.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療AECOPD合并肺部感染的臨床效果觀察[J].國外醫藥，2014，35（6）：273-275.

[9]張平，吳祥元，林耀懷，等.頭孢哌酮/舒巴坦與亞胺培南/西司他丁治療嚴重感染的比較[J].中華醫院感染學雜志，2012，12（2）：97-98.

[10]譚世繁，羅寧，宋一波，等.亞胺培南/西司他丁治療院內獲得性重癥肺炎的療效觀察[J].中國全科醫學，2013， 9（7）：1055-1058.

[11]劉剛，沈寒放，張蔚東，等.小劑量亞胺培南/西司他丁在肺部感染患者中的藥動學及療效觀察[J].中國抗生素雜志，2012，22（4）：279-281.

Pharmacokinetic study of imipenem and cilastatin in the treatment of elderly pulmonary infection and assessment of its clinical efficacy

PEI Hongliang1YUAN Jinxing2

1.Section of Clinical Pharmacology,Xixia County People’s Hospital in He’nan Province,Xixia474500,China; 2.Department of Pneumology,Xixia County People’s Hospital in He’nan Province,Xixia474500,China

ObjectiveTo discuss the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin in the treatment of elderly pulmonary infection and to assess its clinical efficacy.MethodsNinety elderly patients with pulmonary infection were randomly assigned to the observation group and the control group.They were given the treatment of imipenem and cilastatin,and the treatment of cefoperazone sodium and sulbactam sodium respectively.Dynamic changes of plasma concentration of 5 patients in the observation group,as well as the drug concentration in bronchoalveolar lavage fluid in 6 patients were tested.Bacteriological effect and clinical efficacy of the twoMethodswere compared.Results①In 5 patients with pulmonary infection and normal renal and hepatic function in the observation group,pharmacokinetic changes of imipenem and cilastatin showed that:peak concentration was(28.46±0.79)mg/L,and half life was about 1 h. The plasma concentration after 8h was(2.21±0.76)mg/L.②In the 6 patients in the observation group,after 1.5 h of intravenous injection of imipenem and cilastatin,the mean concentration of imipenem and cilastatin in bronchoalveolar lavage fluid was(1.312±0.169)mg/L,the content of protein was(0.202±0.016)g/L,and the drug concentration/content of protein was(6.645±1.189)mg/g.③The clearance rate of bacteria was 94.1%in the observation group;the clearance rate of bacteria in the control group was 77.1%.The clearance rate in the observation group was higher than that in the control group(P＜0.05).④After one course of treatment,the total effective rate in the observation group was 93.3%,and the total effective rate in the control group was 86.7%.The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group,but the difference was not statistically significant(P＞0.05).⑤The adverse effects were relatively few in both groups.Conclusion The half life of imipenem and cilastatin is shorter,the drug concentration in pulmonary tissues is higher,and the clinical efficacy is significant.

Imipenem and cilastatin;Pulmonary infection;Pharmacokinetics

R96

B

1673-9701（2015）18-0106-03

2015-02-27）