酮癥起病抗體陰性的中青年糖尿病患者的臨床特征及分型

黃華英 樓雪勇 任躍忠

酮癥(DK)或酮癥酸中毒(DKA)一直被認為是1型糖尿病的重要臨床特征。近年來很多研究者認為酮癥起病的糖尿病是一組異質性的綜合征，2 型糖尿病亦可以DK 或DKA 起病。酮癥傾向的2 型糖尿病(KPDM)是一種獨特的臨床類型，這些患者開始有明顯的胰島素分泌和作用的受損，常以DKA 為首發癥狀，缺乏自身免疫的證據，但超過一半的患者胰島β細胞功能和胰島素敏感度能顯著改善，以致幾個月內停止胰島素治療，血糖正常緩解期持續數月甚至數年［1～4］。本研究就酮癥起病抗體陰性的中青年糖尿病患者總結其臨床特征，并進一步隨訪觀察，以期對分型及治療有借鑒。

對象與方法

1.研究對象:選取2010 年5 月～2012 年5 月金華市中心醫院內分泌科收治的62 例酮癥起病抗體陰性的中青年糖尿病患者作為研究對象，患者年齡20 ～59 歲，同時滿足以下條件:①初發糖尿病，依據1999 年世界衛生組織(WHO)糖尿病的診斷標準，病程不超過6 個月;②無明顯誘因出現酮癥或酮癥酸中毒，尿酮體陽性(++)或以上，或血氣分析示pH 值降低;③谷氨酸脫羧酶抗體(GAD -Ab)、胰島素自身抗體(IAA-Ab)均陰性;④無肝腎功能不全，無心腦血管疾病，無重度感染;⑤排除妊娠糖尿病及藥物、胰腺外分泌病和內分泌疾病等引起的繼發性糖尿病。并選取同期同年齡段非酮癥起病抗體陰性的2 型糖尿病50 例作為對照組(空腹血糖＞11.1mmol/L，HbA1c≥9.0%)。

2.指標檢測及方法:入院時測量身高、體重、血壓并計算體重指數，留取尿液查尿酮體，采動脈血行血氣分析測血pH值，詢問糖尿病癥狀及持續時間，酮癥發生有無誘因，體重下降情況及有無糖尿病家族史、高血壓病史等;次日清晨空腹靜脈血測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL -C)、GAD -Ab、IAA -Ab等，為避免酮癥及高糖毒性對胰島功能的影響，待患者酮癥糾正，血糖平穩3 ～5 天后抽取靜脈血查空腹C 肽(FCP)。血糖、血脂、血氣分析測定由筆者醫院檢驗科在自動生化儀上完成。HbA1c 用離子交換高壓液相法測定。GAD -Ab 及IAA-Ab 用免疫印記法測定。C 肽用化學發光法測定。

3.治療方法:所有患者入院后給予胰島素靜脈微泵注射，同時補液及糾正電解質紊亂對癥治療，DK 糾正后予胰島素皮下注射降糖，出院時所有患者血糖控制良好。出院后每1 ～3個月復診，胰島素治療時間至少1 個月，以FPG ＜7.0mmol/L，2hPG ＜10.0mmol/L 為控制目標調整胰島素用量，當每日胰島素用量＜0.3U/kg 時血糖控制仍較好或發生低血糖，則停用胰島素改口服降糖藥，或僅飲食和運動控制，6 個月時復診，詢問癥狀及藥物使用情況，并復查FCP、HbA1c。若完全停用胰島素和(或)口服藥物，僅飲食和運動控制，HbAlc≤7.0%，認為達臨床緩解［2］。

4.分組方法:(1)根據BMl 是否≥24kg/m2分為肥胖組40例與非肥胖組22 例。(2)根據β 細胞功能保留與否分為β+組51 例與β-組11 例。6 個月后FCP 水平作為β 細胞功能是否保留的指標，FCP≥1.0ng/ml 認為β 細胞功能保留(β+)，FCP ＜1.0ng/ml 認為β 細胞功能缺陷(β-)［5～7］。

結 果

1.一般臨床資料:酮癥起病抗體陰性62 例患者起病時平均年齡41 歲，FCP 1.13ng/ml，HbA1c 12.39%，BMI 25.10kg/m2(其中67.7%超重或肥胖)，男性多于女性(男性、女性之比為1.82∶1)，糖尿病家族史66.7%，合并高血壓31.6%，高甘油三酯血癥(TG≥1.7mmol/L)占58.0%。

2.研究組與對照組比較:兩組起病年齡、糖尿病家族史、FCP、HbA1c 各項差異有統計學意義(P ＜0.05)，BMI、血脂各項、高血壓史、6 個月后HbA1c 和6 個月后FCP 及臨床緩解、非胰島素依賴情況差異無統計學意義(表1)。

表1 酮癥抗體陰性組(研究組)與非酮癥2 型糖尿病組(對照組)比較

3.肥胖組與非肥胖組比較:兩組高血壓史、糖尿病家族史、甘油三酯水平差異存在統計學意義(P ＜0.05)，余各項差異無統計學意義。6 個月后肥胖組胰島功能明顯好于非肥胖組，血糖控制更好;臨床緩解14 例(占35. 0%)、停用胰島素35 例(占87.5%)，顯著高于非肥胖組，分別為2 例(占10.0%)、11 例(占50.0%)(P ＜0.05，表2)。

表2 抗體陰性肥胖組與非肥胖組比較

4.β+組與β -組比較:兩組起病時BMI、FCP、高血壓史和糖尿病家族史差異具有統計學意義(P ＜0.05)，余各項差異無統計學意義。6 個月后β +組胰島功能明顯好于β -組，血糖控制更好，臨床緩解16例(占31.4%)、停用胰島素46 例(占90.2%)，顯著高于β-組，β-組無臨床緩解及停用胰島素病例發生(P＜0.05，表3)。

表3 抗體陰性β-組與β+組比較

討 論

對于酮癥起病糖尿病的分型仍存有爭議［8，9］。按照1999 年WHO 糖尿病分型標準，將抗體陽性的自發酮癥起病糖尿病納入自身免疫性T1DM，抗體陰性的納入特發性T1DM，后者又包含兩種形式，一種為永久的胰島素缺乏，有DK 或DKA 傾向，但無自身免疫證據;另一種為不同程度的胰島素缺乏，間歇發生DK 或DKA，對胰島素的依賴不穩定［7］。但有研究者認為第2 種患者其發病機制和臨床過程更像T2DM，提出將其歸為2 型糖尿病的特殊類型，目前多數文獻以酮癥傾向的2 型糖尿病命名［1，3，8，9］。

近年來國內外大量研究結果已經證實，受損的β細胞功能可能與糖毒性和脂毒性有關，且葡萄糖和脂肪酸對胰島β 細胞可能存在協同毒性效應［10］。在胰島素抵抗與β 細胞功能失代償的背景下，由于糖脂毒性的惡性循環導致胰島素分泌水平絕對低下，在短時間內無法滿足機體的代謝需求，發生嚴重的高血糖和酮癥。本組資料也顯示出上述特征。另外本組資料顯示平均TG 為2.85 ±4.87mmol/L，高甘油三酯血癥占58.0%，提示這些患者存在嚴重脂代謝紊亂。而TG 的升高可反映血漿游離脂肪酸水平(FFA)的升高，后者導致肝胰島素抵抗和外周胰島素抵抗。同時，FFA 的升高可加速β 細胞的凋亡、胰島TG 沉積，引起胰島素的分泌減少［2，11］。故這類患者胰島素的分泌缺陷并非由胰島β 細胞的器質性破壞所致，而是由糖脂毒性和嚴重胰島素抵抗的聯合作用造成的，解除高糖高脂毒性后胰島功能將得到恢復和改善。因此本組TG 的升高可能提示脂毒性是導致此類患者尤其肥胖者發生酮癥的重要機制之一，但需進一步研究闡明。

Mauvais- Jarvis 等［2］10 年隨訪研究結果表明，76%的酮癥傾向2 型糖尿病患者可通過飲食、運動和口服藥物將血糖控制在正常范圍，胰島功能下降速率和普通2 型糖尿病患者基本相同，甚至好于后者。發表于《Diabetes Care》上關于62 例初發DKA 退伍軍人的研究也發現一半多的患者可停用胰島素治療［1］。最近國內用穩態模型評估法研究酮癥起病糖尿病發現胰島β 細胞功能甚至好于非酮癥2 型糖尿病，其胰島素抵抗程度亦較之嚴重［12］。上海交通大學附屬第六人民醫院對酮癥起病糖尿病頸動脈粥樣硬化和下肢動脈粥樣硬化研究發現其發生率和臨床特征與2 型糖尿病相似，建議歸為2 型糖尿病亞型［13，14］。本研究隨訪后發現大部分患者血糖控制良好，胰島功能明顯恢復，87.5%患者可停用胰島素甚至僅飲食和運動控制血糖，與上述研究有類似的結果。故認為酮癥起病抗體陰性的中青年糖尿病患者大多數可考慮歸為2 型糖尿病。

本研究還發現，酮癥起病抗體陰性中青年糖尿病患者以男性肥胖血脂紊亂者居多。將其根據體重指數和β 細胞功能分組后發現，肥胖組和β +組半年后胰島功能明顯恢復，停用胰島素比例和臨床緩解率高，提示肥胖者及胰島β 細胞功能保留者更傾向于2 型糖尿病。故認為體重指數可作為分型參考，而胰島β 細胞功能對最終分型和長期治療方案起著決定作用。

本研究尚存不足，由于觀察時間短、病例數有限，對胰島功能的評估有局限性，有待于進一步開展大樣本量觀察研究。

1 Goodstein G，Milanesi A，Weinreb JE. Ketosis-prone type 2 diabetes in a veteran population［J］.Diabetes Care，2014，37:74-75

2 Mauvais - Jarvis F. Ketosis - prone. type.2. diabetes. in. patients. of.sub -Saharan.African origin:clinical pathophysiology and natural history of beta-cell dysfunction and insulin resistance［J］. Diabetes，2004，53:645-653

3 Sobngwi E，Choukem SP，Aqbalika F，et al. Ketosis-prone type 2 diabetes mellitus and human herpesvirus 8 infection in sub-saharan africans［J］.JAMA J Am Med Assoc，2008，299:2770-2776

4 Maldonado MR，Otiniano ME，Lee R，et al.Ethnic differences in betacell functional reserve and clinical features in patients with ketosis -prone diabetes［J］. Diabetes Care，2003，26:2469

5 Mauvais-Jarvis F，Smith SB，Le May C，et al. PAX4 gene variations predispose to ketosis-prone diabetes［J］. Hum Mol Genet，2004，13:3151-3159

6 方芳，顧佩莉，趙詠桔.以酮癥起病的糖尿病患者的臨床特點和分型［J］.中華內分泌代謝雜志，2007，23:139-142

7 Balasubramanyam A，Garza G，Rodriquez L，et al. Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes［J］.Diabetes Care，2006，29:2575-2579

8 Umpierrez GZ. Ketosis-prone type 2 diabetes:time to revise the classification of diabetes［J］. Diabetes Care，2006，29:2755-2757

9 Umpierrez GE，Smiley D，Robalino G，et al. Lack of lipotoxicity effect on {beta}-cell dysfunction in ketosis-prone type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2010，33:626-631

10 Maldonado MR，Otiniano ME，Cheema F，et al.Factors associated with insulin discontinuation in subjects with ketosis-prone diabetes but preserved beta-cell function［J］. Diabet Med J Br Diabet Assoc，2005，22:1744-1750

11 陳雪茹.董艷，蘇青.54 例酮癥傾向糖尿病患者的臨床分析［J］.內科理論與實踐，2009，4:128.129

12 Lu H，Hu F，Zeng Y，et al. Ketosis onset type 2 diabetes had better islet β-cell function and more serious insulin resistance［J］. Journal of Diabetes Research，2014，2014:510643

13 Li XL，Zhao CC，Ren Y，et al. Prevalence and clinical characteristics of carotid atherosclerosis in newly diagnosed patients with ketosis -onset diabetes:a cross -sectional study［J］. Cardiovasc Diabetol，2013，12(1):18

14 Li MF，Ren Y，Zhao CC，et al. Prevalence and clinical characteristics of lower limb atherosclerotic lesions in newly diagnosed patients with ketosis-onset diabetes:a cross-sectional study［J］. Diabetology Metabolic Syndrome，2014，6(1):71