瑞舒伐他汀對2 型糖尿病視網膜病變患者血清PEDF、IL-6 水平的影響

彭灣灣 曾姣娥

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)屬于最嚴重的糖尿病微血管并發癥，具有特征性的眼底改變。色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived-factor，PEDF)與白介素-6(interleukin -6，IL -6)在DR 的發生、發展中發揮了重要作用，當血清IL-6水平升高或血清PEDF 水平降低時促進了DR 的發展［1］。近年來，他汀類藥物的抗炎、抗氧化、調節免疫以及改善內皮舒張等非降脂作用在DR 早期治療中的應用成為了研究的熱點。瑞舒伐他汀是一種新型他汀類藥物，本研究通過觀察瑞舒伐他汀治療對DR 患者血清PEDF、IL -6 水平的影響，從而探討瑞舒伐他汀對DR 的作用。

資料與方法

1.研究對象:選自2013 年3 月～2014 年3 月筆者醫院內分泌科住院部收治的2 型糖尿病視網膜病變患者60 例。將該60 例患者采用數字表法隨機納入實驗組30 例、空白對照組30 例。兩組患者的年齡、性別、糖尿病病程以及BMI 比較，差異無統計學意義(P ＞0.01)，詳見表1。(1)納入標準:①患者年齡30 ～70 歲，糖尿病病程1 ～20 年，性別不限;②符合2型糖尿病診斷標準，DR 診斷依照1987 年中華醫學會制定的DR 分期標準;③近3 個月內未服用過降脂、激素、非甾體類抗炎藥物等。(2)排除標準:①1 型糖尿病，或妊娠糖尿病，或繼發性糖尿病;②糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態等急性糖尿病并發癥;③白內障或由于其他原因導致的視網膜病變;④肝腎功能不全(谷丙轉氨酶＞正常上限2.5 倍，血肌酐＞178μmol/L)、原發性高血壓、嚴重冠心病如急性心肌梗死、嚴重心力衰竭等;⑤對他汀類藥物不能耐受以及過敏者;⑥全身炎癥性疾病、結締組織病、自身免疫性疾病、痛風、各種腫瘤、創傷、合用和他汀類發生配伍禁忌的藥物等患者。(3)所有患者均簽署知情同意書并自愿堅持治療方案。

表1 兩組患者的一般資料

2.方法:(1)治療方法:兩組患者入院后均選擇胰島素或者胰島素聯合口服降糖藥物控制血糖，根據血糖水平及時調整藥物劑量，控制血糖達標(FPG ＜7. 0mmol/L，2hPG ＜11.1mmol/L)。對實驗組患者給予瑞舒伐他汀片(商品名瑞旨，中國魯南貝特制藥公司生產，規格:5mg)治療，5 毫克/次，1 次/天。空白對照組患者不加瑞舒伐他汀干預，僅常規降血糖治療，且治療期間兩組患者的原降糖方案不變。療程為3個月。觀察期間若患者血糖不達標，或治療過程中自行更改治療方案，或自行停藥的均不納入統計學分析。(2)眼底檢查:兩組患者治療前與治療3 個月后均需行免散瞳雙側眼底檢查，若有必要，則需行眼底熒光血管造影以確定DR 分期，并將DR 分期等級量化為數值，并以該值參與研究。(3)觀察指標:兩組患者治療前均禁食8 ～12h 后，清晨空腹抽取肘靜血，一部分血直接送檢測FPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL 以及血清IL -6 濃度，一部分血放入常規試管3000r/min 離心10min 后取血清2ml，置于-20℃冰箱保存待查PEDF 濃度。空腹抽血結束后囑患者立即進食100g 面粉制作的饅頭，2h 后再次抽取肘靜脈血，測定2hPG 值。治療3 個月后需復測以上各指標。FPG 與2hPG 檢測采用氧化酶法，TC 檢測采用膽固醇氧化酶法，TG 檢測采用甘油磷脂氧化酶-過氧化酶法，LDL與HDL 檢測采用直接選擇抑制法，以上均在Beckman Coulter DXC 800 -2 全自動生化分析儀上檢測。HbA1c 檢測采用高壓液相法，在Bio-Rad HbA1c 分析儀上測定。IL -6 檢測采用電化學發光法，所用儀器為羅氏電化學發光分析儀cobas e601。PEDF 檢測采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法，所用儀器為日本西門子BEP3 全自動酶標儀。免散瞳雙側眼底檢查、眼底熒光血管造影所用儀器分別為日本Canon 公司的眼底彩色照相儀D80 和眼底造影機CF-60UD。

3.統計學方法:采用SPSS 17.0 進行統計學處理，收集的數據以均數±標準差(±s)表示，各指標治療前后的差值以ΔG 表示，選用配對資料t 檢驗對治療前后各指標進行比較，以P ＜0.01 為差異有統計學意義。

結 果

1.各指標治療前后的比較:從表2 可以看出，實驗組血清IL -6、TC、TG、LDL、FPG、2hPG、HbA1c 水平及DR 分期與治療前比較明顯降低，血清PEDF、HDL 水平與治療前比較明顯升高，差異均有統計學意義(P ＜0.01)。空白對照組中FPG、2hPG、HbA1c水平較治療前明顯下降(P ＜0.01)，其余各指標與治療前比較均無顯著變化，差異無統計學意義(P ＞0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后各項指標比較

2.兩組治療前后差值的比較:由表3 可以看出，實驗組治療前后的差值(ΔPEDF、ΔIL-6、ΔDR 分期、ΔTC、ΔTG、ΔLDL、ΔHDL)與對照組治療前后的差值比較差異均有統計學意義(P ＜0. 01)。實驗組中ΔPEDF、ΔIL-6 與ΔDR 分期比較差異有統計學意義(P ＜0.01)，而對照組中ΔPEDF、ΔIL -6 與ΔDR 分期比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。

表3 兩組患者各指標治療前后差值的比較

討 論

本研究中，實驗組通過瑞舒伐他汀治療3 個月后血清IL -6、TC、TG、LDL 水平下降，血清PEDF 水平升高，DR 分期有所改善，而空白對照組僅血糖達標，其血清PEDF、IL -6、TC、TG、LDL 水平及DR 分期均無明顯變化，這說明瑞舒伐他汀改善了DR 患者的血脂異常，降低了血清IL -6 水平，升高了血清PEDF水平，從而有效延緩了DR 患者的病情進展。

近年一些研究認為炎性反應參與了DR 的形成，在DR 的早期就開始出現視網膜炎性相關細胞因子的表達。IL-6 是一種促炎因子，可通過誘發視網膜局部的炎性反應破壞視網膜血管結構、功能，最終導致DR 的發生、發展。Ma 等［2］發現在增殖型糖尿病視網膜病變的形成過程中血清IL -6 發揮了重要作用，這可能是IL - 6 參與了DR 中的炎性反應。Gustavsson 等［3］的研究顯示隨著DR 病情的加重，IL-6 濃度進行性升高，說明IL -6 與DR 的形成和發展有關。PEDF 是一種多功能糖蛋白，被認為是DR的一種保護性因子，PEDF 水平降低加速了DR 的病程進展。Smith 等［4］發現，隨著PEDF 水平逐漸下降，PEDF 的保護作用減弱，從而導致了視網膜新生血管形成。PEDF 具有抗炎、抗氧化、抗新生血管等多種生物學作用，它作為抗炎因子能夠誘導巨噬細胞活化，抑制炎性反應過程［5］。Zhang 等［6］研究表明在體內和體外PEDF 均可抑制炎性相關細胞因子的表達，從而保護早期的糖尿病視網膜病變。Park 等［7］在研究氧誘導視網膜病變小鼠模型的實驗中發現，PEDF轉基因小鼠視網膜內的炎癥水平明顯低于野生型小鼠，進一步證實了PEDF 的抗炎作用。

瑞舒伐他汀是他汀類藥物的新成員，不僅能降低LDL、TC 和升高HDL 水平，還具有抗炎、抗氧化、改善內皮功能等多向性效應［8，9］。并且5mg 瑞舒伐他汀與20mg 阿托伐他汀的抗炎及抗氧化作用相當［10］。有研究表明瑞舒伐他汀可通過抑制炎性因子的表達保護血- 視網膜屏障不受破壞，從而有效治療DR［11］。陳虎等［12］研究表明瑞舒伐他汀能促使血管內皮細胞產生更多的一氧化氮，抑制血小板活化因子和白三烯，從而抑制炎性反應，削弱粒細胞對血管內皮細胞的黏附，減少了各種并發癥。國外有研究人員通過測定huh7 細胞表層分泌的IL -6 蛋白量，認為IL-6 可用來評估瑞舒伐他汀對炎性標志物的影響，往huh7 細胞中加入0.1μmol/L 的瑞舒伐他汀后，能明顯抑制腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor，TNF-α)誘導產生的IL -6。有研究者每天用2mg/kg 劑量的瑞舒伐他汀給高脂模型大鼠灌胃，連續觀察10 周后，發現瑞舒伐他汀組的IL -6、TNF -α、高敏C 反應蛋白、白介素-8 水平均較高脂模型組明顯下降，差異均有統計學意義［13］。以上均說明瑞舒伐他汀除具有降脂作用外，還具有強效抑制炎性反應的作用。其抗炎作用機制可能與降低IL-6 水平、升高PEDF 水平等有關，從而延緩了DR 患者的病情發展，這為DR 患者選擇早期治療藥物提供了依據。但由于DR 的發病機制比較復雜，瑞舒伐他汀的抗炎作用對于延緩DR 病情發展的具體機制還需進一步研究。

1 彭灣灣，曾姣娥.PEDF、IL-6 與2 型糖尿病視網膜病變的相關性研究［J］.醫學研究雜志，2013，42(10):155 -157

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3 Gustavsson C，Agardh CD，Agardh E.Profile of intraocular tumour necrosis factor-α and interleukin -6 in diabetic subjects with different degrees of diabetic retinopathy［J］. Acta Ophthalmol，2013，91(5):445 -452

4 Smith CP，Steinle JJ.Changes in growth factor expression in normal aging of the rat retina［J］.Exp Eye Res，2007，85(6):817 -824

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6 Zhang SX，Wang JJ，Gao G，et al.Pigment epithelium -derived factor(PEDF)is an endogenous anti -inflammatory factor［J］. FASEB J，2006，20(2):323 -325

7 Park K，Ji J，Yang H，et al. Overexpression of pigment epitheliu -mderived factor inhibits retinal inflammation and neovascularization［J］.Am J Pathol，2011，178(2):688 -698

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