2型糖尿病患者TNF－α、IL－6及CRP與胰島素抵抗相關性研究＊

王 春呂高友張沈潔徐 穎李 娟黃 麗

1 蚌埠醫學院第二附屬醫院內分泌科，安徽省蚌埠市 233000 2 安徽省蚌埠醫學院病理生理教研室

2型糖尿病患者TNF－α、IL－6及CRP與胰島素抵抗相關性研究＊

王 春1呂高友1張沈潔1徐 穎1李 娟1黃 麗2

1 蚌埠醫學院第二附屬醫院內分泌科，安徽省蚌埠市 233000 2 安徽省蚌埠醫學院病理生理教研室

目的：探討胰島素抵抗與腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素－6（IL－6）及C反應蛋白（CRP）之間的關系及意義。方法：選擇2012年8月－2014年8月在我院內分泌科住院的共111例2型糖尿病患者，分別根據各自的體重指數（BMI）分為肥胖組（BMI＞25）和正常體重組（BMI 18～25），各組分別測定血清空腹血糖（FBG）水平及空腹胰島素（FINS）水平，應用放免法檢測空腹血清TNF－α、CRP及IL－6的水平，并進行相關統計學分析。結果：肥胖組患者血清血糖、TNF－α、CRP及IL－6水平及HOMA－IR顯著高于正常體重組，差異具有統計學意義（P＜0.01）；TNF－α、CRP及IL－6水平與HOMA－IR存在顯著正相關（P＜0.01）。結論：2型糖尿病患者TNF－α、CRP及IL－6水平與HOMA－IR存在顯著相關性，檢測2型糖尿病患者TNF－α、CRP及IL－6水平可了解其炎性反應水平及胰島素抵抗的發生情況。

腫瘤壞死因子－α 白細胞介素－6 C反應蛋白 胰島素抵抗

近年研究認為2型糖尿病是一種慢性的低度炎癥性疾病，多種炎癥因子參與了2型糖尿病及其并發癥的發生、發展[1］。另外，胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基礎，貫穿于2型糖尿病發展的全過程。本研究通過測定2型糖尿病人群中炎癥因子腫瘤壞死因子（TNF－α）、C反應蛋白（CRP）及白介素－6（IL－6）的水平，探討2型糖尿病人群中胰島素抵抗與以上各炎癥介質的相關性，從而對臨床上進行胰島素抵抗的評價及治療提供新的診療思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年8月－2014年8月在我院內分泌科住院的2型糖尿病患者111例，入選標準包括：（1）所有病例均符合1999年WHO糖尿病診斷標準；（2）所有入選病例均應無以下病史：無肝、腎功能不全，無糖尿病急性并發癥及其他代謝性疾病，無急性感染或感染相關性疾病，無惡性腫瘤，無急性心腦血管疾病及應激狀態；（3）所有入選病例均應未服用他汀類或噻唑烷二酮類等可減輕胰島素抵抗的藥物；（4）所有入選對象未應用胰島素控制血糖水平，以免影響空腹胰島素水平，從而影響HOMA－IR的測定。根據入選對象的BMI[體重（kg）身高2（m2）］將入選對象分為肥胖組（BMI＞25）和正常體重組（BMI 18～25），其中肥胖組51例，正常體重組60例。

1.2 研究方法 入選對象在進行抽血檢測前禁食12h，第2天清晨空腹靜脈采血，分別測定每位受試者的血糖（FPG）、胰島素水平，血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，胰島素抵抗指數（HOMA－IR）＝空腹血糖（FBG）（mmolL）×空腹胰島素（FINS）（μUml）22.5，血清空腹胰島素水平采用放免法測定，以上各項實驗指標均可在我院檢驗科完成；TNF－α、CRP及IL－6均采用放射性免疫法測定，采用全自動γ－放射免疫計數器進行測定。

1.3 統計學方法 使用SPSS11.5統計軟件包進行統計分析，各炎癥因子之間兩兩比較應用t檢驗，各炎癥因子與HOMA－IR之間進行直線相關分析和線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肥胖組和正常體重組血糖、TNF－α、CRP、IL－6水平及HOMA－IR的比較 肥胖組血糖、TNF－α、CRP、IL－6水平及HOMA－IR均高于正常體重組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者血糖、TNF－α、CRP、IL－6水平及HOMA－IR的比較

2.2 相關性分析 在正常體重組中，患者血清TNF－α、CRP、IL－6水平與HOMA－IR呈正相關（r＝0.426、0.413、0.468，P＜0.05）；在肥胖組中患者血清TNF－α、CRP、IL－6水平與HOMA－IR呈正相關（r＝0.547、0.573、0.547，P＜0.05）。

3 討論

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，與腫瘤、血管性疾病被世界衛生組織共列為世界三大頑癥，據近期的數據統計，目前中國的糖尿病發病人數已居世界第一[2］。其中2型糖尿病是一種遺傳和環境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復雜疾病，胰島素抵抗（IR）在2型糖尿病發病、發展過程中起到至關重要的作用。糖尿病的病因及發病機制目前尚未完全明了，一般認為多種因素可能導致或參與了2型糖尿病的發生與發展，目前多數研究認為炎癥反應參與了2型糖尿病及其并發癥的發生發展。TNF－α、CRP及IL－6是體內典型的炎癥標志物代表，朱波[3］等研究顯示TNF－α、CRP及IL－6在糖尿病發病前即明顯升高，并隨糖尿病病程進展呈增高趨勢。

TNF－α主要由脂肪組織分泌產生，它與慢性胰島素抵抗的發生關系密切。TNF－α可通過多途徑影響胰島素信號傳導通路來參與胰島素抵抗的發生[4］。在早期的研究中發現，對TNF－α基因進行剔除后，能夠增加體內胰島素敏感性，從而改善糖脂代謝，間接說明TNF－α可能引起IR[5］。曲衛[6］等在對具有胰島素抵抗的糖尿病大鼠進行抗TNF－α抗體治療后認為，抗TNF－α抗體可能會通過改善創傷與危重癥患者的急性胰島素抵抗而使拮抗TNF－α治療成為一種治療急性胰島素抵抗的手段。本研究發現，糖尿病患者體內的TNF－α與胰島素抵抗輕重程度呈正相關，進一步說明TNF－α在胰島素抵抗的發生、發展中具有重要的作用。

CRP是機體受到損傷或發生各種急慢性炎癥后的一種敏感的急性期反應蛋白，臨床研究中往往將CRP水平作為體內亞臨床炎癥的標志物。它是由肝臟合成的炎癥反應細胞。而部分胰島素抵抗，表現為胰島素抑制肝糖輸出的能力下降，所以CRP可能會進一步降低胰島素抑制肝糖輸出的能力，從而導致患者表現為胰島素抵抗的加重。

IL－6是由單核細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞等多種細胞分泌的一種具有多種生物活性的細胞因子，是炎癥免疫反應的重要介質，其不僅作用于免疫系統本身，亦廣泛作用于神經、內分泌和心血管等系統。胰島素抵抗與胰島素分泌不足所引發的高血糖可促進胰島細胞大量分泌IL－6，導致B淋巴細胞大量分化和T淋巴細胞被過度激活，并結合其他炎性因子加速胰島B細胞的凋亡，在加劇胰島素抵抗的發展同時進一步損害患者自身胰腺B細胞功能[7］。

本研究首先對入選的2型糖尿病患者按肥胖程度進行分組，比較其血清血糖、TNF－α、CRP、IL－6及HOMA－IR，發現肥胖組的血糖、TNF－α、CRP、IL－6及HOMA－IR水平高于正常體重組，兩者之間差異具有統計學意義（P＜0.01），提示肥胖是影響炎癥因子水平與胰島素抵抗的重要因素。隨后，對三種炎癥因子及HOMA－IR分別進行多元回歸分析，進一步證實了TNF－α、CRP及IL－6是影響HOMA－IR數值的顯著因素，因此提示2型糖尿病患者的胰島素抵抗與TNF－α、CRP及IL－6炎性因子水平均密切相關。通過檢測2型糖尿病患者TNF－α、CRP及IL－6血清水平可了解糖尿病患者的炎性反應水平及胰島素抵抗情況，對有嚴重胰島素抵抗的2型糖尿病患者通過合理飲食，積極鍛煉，正規藥物治療等措施，可預防并減少其炎性反應發生，降低胰島素抵抗，增強胰島素敏感反應，對控制2型糖尿病患者的血糖水平及預防其并發癥的發生有重要意義。

[1]沈寒蕾，賴戰峰，等.2型糖尿病患者血漿內脂素與炎癥因子的相關性研究〔J〕.中國現代醫學雜志，2012，22（7）：44.

[2]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China〔J〕.N Engl J Med，2010，362（12）：1090.

[3]朱波，薛耀明，等.血清炎癥因子在OLETF鼠2型糖尿病發病過程中的動態變化〔J〕.中國糖尿病雜志，2014，22（2）：157.

[4]曹瑩，趙建鑫，劉金玲.清熱祛濕方對2型糖尿病胰島素抵抗患者腫瘤壞死因子α的影響〔J〕.中醫雜志，2011，52（4）：338－339.

[5]尤巧英，李成江.部分炎癥因子與胰島素抵抗〔J〕.國外醫學·內分泌學分冊，2004，24（3）：183－185.

[6]曲衛，張靜，等.抗TNF－α抗體減輕創傷感染應激高血糖大鼠急性胰島素抵抗的實驗研究〔J〕.中國醫學裝備，2014，11（8）：4.

[7]Awazawa M，Ueki K，Inabe K，et al.Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS－2expression via a macrophage－derived IL－6－depended pathway〔J〕.Cell Metab，2011，13（4）：401－412.

The Correlationof Serum TNF－α，IL－6，CRP and Insulin Resistance in Type 2 Diabetes

WANG Chun＃，LV Gaoyou，ZHANG Shenjie，et al.＃The Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu City，Anhui Province 233000

Objective：To study TNF－α，IL－6，CRP and Insulin Resistance（IR）in Type 2diabetes and to explore the relationship of them.Methods：A total 111Type 2diabetes patients visiting the department of endocrinology in our hospital from August 2012to August 2014were selected，and divided into 2groups according to the body mass index，including the obesity group（BMI＞25）and normal weight group（BMI 18～25）.The FBG，FINS，TNF－α，IL－6，CRP were measured and IR were calculated in all the research objects，and to conduct statistical analysis.Results：The FBG，TNF－α，IL－6，CRP level and HOMA－IR in the obesity group were higher than the normal weight group（P＜0.01），and HOMA－IR were positive correlated with the TNF－α，IL－6，CRP level（P＜0.01）.Conclusion：The TNF－α，IL－6，CRP level and HOMA－IR were found significantly correlation，the inflammatory response and IR in Type 2diabetes can be known by detecting the serum levels of TNF－α，IL－6and CRP.

TNF－α，IL－6，CRP，Insulin resistance

R587.1

A

1001－7585（2015）19－2582－02

2015－06－09

（編輯雅文）

1蚌埠醫學院科研課題（Byky1252）；2安徽省自然科學基金項目（1308085QH147）。通訊作者：黃麗