兩種藥物膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎的臨床療效觀察

蔡江怡 邵紹豐 程斌 謝輝

兩種藥物膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎的臨床療效觀察

蔡江怡 邵紹豐 程斌 謝輝

目的 觀察并比較透明質(zhì)酸鈉、堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（BPS/IC）的臨床療效。方法 將63例BPS/IC患者按隨機單盲的原則分成A、B兩組，A組32例，B組31例。A組患者予膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉40m l；B組予膀胱灌注堿化利多卡因聯(lián)合肝素治療，即用5%碳酸氫鈉10m l、2%利多卡因10m l、肝素鈉2.5萬U和0.9%氯化鈉15m l的混合液行膀胱灌注。兩組均保留40～60m in，每周2次，4周后改為每周1次，共16次。觀察兩組患者用藥前及用藥開始后4、12周時的O’Leary-Sant平均癥狀評分（ICPI）、問題評分（ICSI）及生活質(zhì)量評分（QOL），并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組患者治療開始后4周和12周ICPI、ICSI及QOL評分均有明顯改善，與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）。治療4周后兩組的ICPI、ICSI及QOL評分下降分值比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），但治療12周后A組的ICPI、ICSI及QOL評分下降分值較B組更為明顯（均P＜0.05）。所有患者治療過程中均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 透明質(zhì)酸鈉及堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注均能改善BPS/IC患者的臨床癥狀，而透明質(zhì)酸鈉療效更為顯著。

膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎 肝素 利多卡因 透明質(zhì)酸鈉

膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（BPS/IC）是一種以尿頻、尿急、膀胱充盈受限、盆腔疼痛為主要表現(xiàn)的慢性非細菌性膀胱炎癥。對于許多BPS/IC患者，疼痛和尿頻癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。但因發(fā)病機制尚未明確，BPS/IC缺乏有效的治療方法，現(xiàn)有的治療方案臨床效果報道不一，且缺乏對照研究[1]。為此，筆者對透明質(zhì)酸鈉和堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注這兩種常用的臨床治療方案進行了隨機單盲對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2010年1月至2013年9月于溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科就診的BPS/IC患者共63例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2006年歐洲間質(zhì)性膀胱炎研究學(xué)會（ESSIC）及美國國立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）來源于膀胱的盆腔疼痛，伴有至少1個其他泌尿系癥狀，如持續(xù)的排尿欲望、尿頻、尿急。（2）膀胱鏡檢查膀胱壁有典型潰瘍，或膀胱水?dāng)U張后黏膜下小球狀、點狀出血超過3個象限，且每個象限≥10個出血點。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）清醒狀態(tài)下，膀胱容量＞350ml；（2）膀胱測壓時，以30～100ml/min速度注水150ml后未出現(xiàn)急迫性排尿感；（3）膀胱灌注時出現(xiàn)周期性不自主收縮；（4）病程＜6個月；（5）無夜尿增多；（6）抗生素、膽堿能神經(jīng)抑制劑或解痙劑、肌松劑有效；（7）清醒時白天排尿＜8次/ 12h；（8）3個月內(nèi)曾患細菌性膀胱炎；（9）膀胱及下尿路結(jié)石；（10）其他化學(xué)性膀胱炎或結(jié)核性膀胱炎。

入選患者先經(jīng)門診尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、尿脫落細胞學(xué)、尿找抗酸桿菌、尿動力學(xué)等檢查，并行泌尿系B超、CT等檢查初步篩查。入院后在腰硬聯(lián)合麻醉下行膀胱鏡下水?dāng)U張試驗確診。所有患者治療前均需停止其他治療方法2周以上，以免影響本試驗療效觀察效果。

1.2 分組及觀察指標(biāo) 將63例患者按隨機、單盲的原則分成A、B兩組，A組32例，B組31例。入選患者按隨機單盲原則，采用“按不平衡指數(shù)最小的分配原則”動態(tài)隨機分組法。即A、B兩組先各取1例患者，按性別、年齡、病程等非實驗因素記分，求得不平衡指數(shù)，新入選病例按不平衡指數(shù)最小的方法分配入組。63例患者均完成研究，無一例失訪。

治療前及治療開始后4、12周分別對兩組患者進行 O’Leary－Sant問卷評估和生活質(zhì)量評分（QOL）。O’Leary－Sant問卷由IC癥狀評分（ICSI）和問題評分（ICPI）構(gòu)成。ICPI是對患者白天尿頻、尿急、夜尿、膀胱區(qū)不適等癥狀的困擾程度從低到高進行評分，總分16分。ICSI是對尿頻、尿急、夜尿、膀胱區(qū)不適的次數(shù)從低到高進行評分，總分19分。QOL采用前列腺增生患者生活質(zhì)量評分表標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)排尿癥狀影響患者生活質(zhì)量的程度從低到高評分，總分6分。

兩組患者的性別、年齡、病程及治療前的ICPI、ICSI及QOL評分均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前一般情況比較

1.3 治療方法 患者取截石位，常規(guī)消毒，置入F14導(dǎo)尿管，排空尿液后行膀胱灌注。A組患者膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉40m l，內(nèi)含透明質(zhì)酸鈉50mg，保留40～60min，每周2次，4周后改為每周1次，共16次；B組患者行堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療，以5%碳酸氫鈉10ml、2%利多卡因10ml、肝素鈉2.5萬U和0.9%氯化鈉注射液15m l混合液行膀胱灌注，保留40～60min，每周2次，4周后改為每周1次，共16次。

1.4 療效評價指標(biāo) 療效評定為顯效：癥狀顯著緩解或消失，ICPI評分下降＞7分；有效：癥狀部分緩解，評分下降＞3分；無效：癥狀無明顯緩解，評分下降≤2分甚至增加。治療有效率=（顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗，治療前后的比較采用配對t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后ICPI、ICSI及QOL評分結(jié)果比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后ICPI、ICSI及QOL評分結(jié)果比較

由表2可見，兩組患者治療開始后4周和12周ICPI、ICSI及QOL評分較治療前有明顯改善，均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.01），其中A組ICPI治療前與治療4、12周后比較（t=11.56、15.52，均P＜0.01）；ICSI治療前與治療后比較（t=15.91、15.93，均P＜0.01）；QOL治療前與治療后比較（t=11.26、13.10，均P＜0.01）。B組ICPI治療前與治療4、12周后比較（t=7.19、15.10，均P＜0.01）；ICSI治療前與治療后比較（t=15.74、15.42，均P＜0.01）；QOL治療前與治療后比較（t=9.93、11.82，均P＜0.01）。

2.2 兩組患者治療前后ICPI、ICSI及QOL評分下降情況比較 見表3。兩組患者總療效比較：A組32例，顯著9例，有效20例，治療有效率90.63%（29/32）；B組31例，顯效2例，有效22例，治療有效率77.42%（24/31）；兩組患者治療有效率比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

表3 兩組患者治療后ICPI、ICSI及QOL評分下降情況比較

由表3可見，治療4周后A組的ICPI、ICSI及QOL評分下降分值與B組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），但治療12周后A組的ICPI、ICSI及QOL評分下降分值較B組更為明顯（均P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 兩組各有1例患者在膀胱灌注過程中因?qū)蚬苤萌雽?dǎo)致尿道刺痛感，但程度較輕可以耐受。操作完成拔出導(dǎo)尿管后5min左右刺痛感自行緩解，未行特殊處理。其后每次膀胱灌注插入或拔出導(dǎo)尿管時均有類似癥狀，無需處理可自行緩解。膀胱灌注過程中患者均未發(fā)生明顯全身不良反應(yīng)。

3 討論

BPS/IC的診斷目前采用NIDDK標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床表現(xiàn)不典型，誤診及漏診率較高，其中38.00%男性患者易誤診為慢性前列腺炎[3]，而女性患者常與膀胱過度活動癥相混淆。因此在臨床上凡是符合IC臨床癥狀，都要首先排除ⅢB型前列腺炎、膀胱過度活動癥、尿路感染、膀胱及下尿路結(jié)石、膀胱腫瘤、化學(xué)性膀胱炎、腺性膀胱炎、結(jié)核性膀胱炎及其他系統(tǒng)癥狀類似的相關(guān)疾病，故本研究中所有入選對象均經(jīng)過細菌學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)及尿動力學(xué)檢查以初步排除上述疾病。經(jīng)門診初篩后收住入院行膀胱鏡下水?dāng)U張試驗。膀胱內(nèi)灌注壓力為80～100cmH2O，灌注0.9%氯化鈉注射液5～8min，排空膀胱觀察黏膜下出血點，范圍占膀胱面積3/ 4，膀胱面積1/4內(nèi)至少有10個出血點。膀胱鏡檢同時可排除黏膜白斑、黏膜潰瘍、黏膜腫物、膀胱憩室等病變，隨機活檢排除膀胱原位癌。鉀離子敏感試驗（PST）對IC診斷有較高的靈敏度和特異度，已成為IC診斷的重要工具。但由于仍然存在一定的誤診率和漏診率，所以目前尚不能作為IC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以本次研究中并未采用PST作為患者納入的檢查。

目前IC的治療仍然主要以經(jīng)驗性治療為主。膀胱灌注治療被公認為IC的一線治療方式，其理論基礎(chǔ)主要為膀胱上皮功能障礙。常用的膀胱灌注藥物有透明質(zhì)酸鈉及堿化利多卡因聯(lián)合肝素。膀胱內(nèi)灌注治療使藥物直接到達膀胱表面，減少全身不良反應(yīng)[4]。本研究中B組患者采用堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療，肝素能夠有效修復(fù)膀胱黏膜層氨基葡聚糖（GAG）的缺損，從而減少患者的疼痛癥狀。但肝素對GAG層的修復(fù)過程往往需要1～2個月，治療早期患者癥狀緩解不明顯。利多卡因作為局麻藥則可以迅速有效地緩解癥狀。以5%碳酸氫鈉堿化利多卡因，可以增加膀胱黏膜對利多卡因的吸收，起到協(xié)同增效作用[5]。與之相比，透明質(zhì)酸鈉是近年來較新的治療藥物，其作用原理和肝素相同，作為替代治療的藥物，它彌補了肝素修復(fù)過程慢的特點，作用更為快速、直接、持久，無需多種藥物配合使用，減少了其他藥物對膀胱黏膜局部的刺激作用。本研究結(jié)果提示治療開始4周后兩組患者各項指標(biāo)都有明顯改善，且兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但12周后兩組間比較有了統(tǒng)計學(xué)差異，這一現(xiàn)象說明利多卡因雖然彌補了肝素?zé)o法快速發(fā)揮作用的缺點，但兩者聯(lián)合的療效仍然不如透明質(zhì)酸鈉。

對于這兩種臨床上常用的膀胱灌注治療方法，國內(nèi)外學(xué)者都進行了大量的研究。呂堅偉等[6]對215例BPS/IC患者進行堿化利多卡因膀胱灌注治療發(fā)現(xiàn)能顯著改善IC的臨床癥狀，尤其能改善下腹酸脹、疼痛及夜尿次數(shù)。Riedl等[7]對126例患者進行透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療，發(fā)現(xiàn)53.00%的患者在治療后癥狀完全緩解，83.00%部分緩解。本研究結(jié)果與文獻結(jié)果基本一致。但目前絕大部分研究都是針對于某一種藥物膀胱灌注治療療效的回顧性分析，缺乏藥物之間的對照研究。本研究則著重于兩種常用膀胱灌注藥物臨床療效的比較，但因該病仍屬臨床上少見疾病，且診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)苛，本次觀察樣本不足，很難進行雙盲研究。

其他研究報道用于治療BPS/IC的藥物還包括：二甲基亞砜（DMSO）、卡介苗（BCG）、肉毒桿菌毒素A（BTX－A）、辣椒素及其衍生物RDP58等，Rssberger等[8]對28例患者進行DMSO膀胱內(nèi)灌注治療，治療有效。Peters等[9]發(fā)現(xiàn)60.00%的患者使用BCG治療，與安慰劑比較有統(tǒng)計學(xué)差異。Smith等[10]使用BTX－A治療，獲得較好療效。而Rackley等[11]認為使用BTX-A治療與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)差異。但上述藥物的有效性及安全性有待進一步研究證實后方可用于臨床。

綜上所述，本研究結(jié)果表明透明質(zhì)酸鈉及堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注均能改善BPS/IC的臨床癥狀，在治療中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。而且以透明質(zhì)酸鈉療效更為顯著，能較好地控制疼痛及尿頻癥狀。

[1]王濤,姚友生.間質(zhì)性膀胱炎的病因及診斷[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報, 2006,12(7):176-179.

[2]王亮,陳昭頡,王慶堂,等.肝素膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎[J].中華泌尿外科雜志,2004,25(9):625-626.

[3]Nicke J C.A new app roach to understand ing and managing chronic p rostatitis and interstitialcystitis[J].Rev Urol,2010,12(1): 67-68.

[4]呂堅偉,黃翼然.間質(zhì)性膀胱炎及膀胱藥物灌注治療的研究進展[J].中國綜合臨床,2011,27(5):5555-5558.

[5]Parsons C L.Successful downregulation o f b ladder sensory nerves with com bination of heparin and alkalinized lidocaine in patients w ith interstitialcystitis[J].Urology,2005,65(1):45-48.

[6]呂堅偉,薛蔚,冷靜,等.堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎215例報告[J].中華泌尿外科雜志,2008,29 (1):54-56.

[7]Ried lC R,Engelhard t P F,Daha K L,et al.Hyaluronan treatm ent of interstitial cystitis/painfulb ladder synd rome[J].Int Urogynecol JPelvic Floor Dysfunct,2008,19(5):717-721.

[9]Peters K M,Diokno A C,Steinert BW,et al.The e fficacy of intravesical bacillus Calmette-Guerin in the treatment o f interstitial cystitis:long-term followup[J].JUro l,1998,159(5):1483-1487.

[10]Sm ith C P,Chancellor M B.Em erging role of botulinum toxin in the managem ent of void ing dysfunction[J].J Uorl,2004,171 (6Pt1):2128-2137.

[11]Rackley R,Abdelmalak J.Urologic app lications o f botulinu toxin therapy for void ing dysfunc tion[J].Curr Urol Rep,2004,5(5): 381-388.

Efficacy of intravesical instillation of sodium hyaluronate or heparin w ith alkalinized lidocaine for bladder pain syndrome/interstitial cysti-tis

CAI Jiangyi,SHAO Shaofeng,CHENG Bin,et al.
Department of Urology,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

Objective To compare the efficacy of intravesical instillation of sodium hyaluronate and heparin w ith alkalinized lidocaine for b ladder pain synd rome/interstitial cystitis(BPS/IC).Methods Sixty three patients w ith BPS/IC were random ly assigned into two g roups:patients in g roup A(n=32)were treated w ith intravesical instilation of sodium hyaluronate 40m l and patients in g roup B(n=31)were treated w ith intravesicalinstillation ofalkalinized 2%lidocaine 10m lw ith heparin 25 000U.The d rug instillation lasted for40～60m in,tw ice a week for 4 weeks,followed by once a week for 12 weeks.The p re-and post-treatmentassessments were conduc ted w ith O'Leary-Sant IC symp tom(ICSI)and p rob lem index(ICPI),and quality of life score(QOL). Adverse eventswere recorded.Results After treatment for4 and 10 weeks,ICSI,ICPIand QOL scores in both groupswere significantly imp roved compared to those before treatment(P＜0.05).There was no significantd ifference in imp roving deg rees after4 weeks of treatmentbetween two groups(P＞0.05),however,the imp rovement in g roup A wasmoremarked than that in group B after10 weeks of treatment(P＜0.05).Conclusion Intravesicalinstillation ofsodium hyaluronate and heparin w ith alkalinized lidocaine are both effective in treatmentof BPS/IC,and the efficacy ofsodium hyaluronatemay bemore significant.

Bladder pain synd rome/interstitialcystitis Heparin Lidocaine Sod ium hyaluronate

2014-10-21）

（本文編輯：胥昀）

325000溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科（蔡江怡、謝輝，蔡江怡系在職研究生,現(xiàn)在溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科工作）；溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科（邵紹豐、程斌）

謝輝，E-mail：xiehuiwenzhou@aliyun.com