結(jié)直腸癌指南“爭鳴”

王貴玉

●指南解讀

結(jié)直腸癌指南“爭鳴”

王貴玉

2015年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）的一個亮點就是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南的制定者共議結(jié)直腸癌指南。

NCCN、NICE及ESMO指南概況

1 關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌

大約20%的結(jié)直腸癌伴有家族聚集性，新診斷的腺瘤或者浸潤性癌患者，其一級親屬患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加。總之，歐美在遺傳性結(jié)直腸癌的診治意見中已基本達(dá)成一致，只是個別細(xì)節(jié)上稍有差異。

對于林奇（Lynch）綜合征，NCCN指南要求，患者在進(jìn)行基因測序前應(yīng)先后進(jìn)行基于家族史和腫瘤組織初始檢測的兩輪篩選。為了甄別那些可能屬于Lynch綜合征的結(jié)直腸癌個體，可以對結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行兩項初始檢測：免疫組化檢測MMR蛋白表達(dá)，因為突變致該蛋白表達(dá)缺失；分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），MSI是MMR蛋白缺失的結(jié)果，可通過檢測腫瘤組織中短的DNA重復(fù)序列的數(shù)量改變來判定。如果免疫組化結(jié)果顯示MLH1基因缺失應(yīng)檢測BRAF基因，存在BRAF突變表明MLH1表達(dá)下降是由體細(xì)胞MLH1基因啟動子區(qū)域甲基化引起，而并非是胚系突變所致。NCCN專家組推薦，應(yīng)強(qiáng)烈建議在所有50歲以下的結(jié)直腸癌患者中開展MMR蛋白檢測，原因在于該群體患Lynch綜合征的可能性增加。

在ESMO指南中，推薦選擇一種代替原有的對所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR缺陷檢測的替代策略，即僅對小于70歲或大于70歲但符合貝塞斯達(dá)（Bethesda）標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR缺陷檢測，若確實發(fā)現(xiàn)存在MMR缺陷，但未能發(fā)現(xiàn)BRAF突變或MLH1啟動子甲基化，則須進(jìn)行胚系遺傳檢測以明確胚系突變。

NICE指南未單獨列出遺傳性結(jié)直腸癌推薦。

2 關(guān)于腹腔鏡手術(shù)

隨著腹腔鏡技術(shù)在結(jié)直腸癌中的發(fā)展和應(yīng)用，以損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢也日益引起重視。總之，歐美醫(yī)生比較傾向推薦腹腔鏡技術(shù)用于結(jié)腸癌，但是在用于直腸癌的手術(shù)中較亞洲醫(yī)生保守。

只有NICE指南明確推薦，將腹腔鏡或腹腔鏡輔助手術(shù)作為結(jié)直腸癌可選的手術(shù)方案。

NCCN指南相對謹(jǐn)慎，指出由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生實施的腹腔鏡輔助結(jié)腸癌手術(shù)已被納入結(jié)腸癌手術(shù)方式，但腹腔鏡用于直腸癌手術(shù)雖然較之前有一定放寬，卻僅限于臨床研究，仍需要更高級別的證據(jù)來支持。

ESMO專家組對于腹腔鏡技術(shù)特別推薦用于結(jié)腸癌特別是左半結(jié)腸癌，可以安全地開展腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù);而對于右半結(jié)腸癌來說，他們則認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢不太明顯，因為吻合口必須通過手縫合，而這需要進(jìn)行開腹手術(shù)。腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)的長期結(jié)果與傳統(tǒng)開腹手術(shù)的結(jié)果相似。只有符合以下標(biāo)準(zhǔn)，才能實施腹腔鏡手術(shù)：（1）技術(shù)熟練的外科醫(yī)生；（2）沒有過去的大手術(shù)引起的腹腔粘連；（3）沒有局部晚期疾病、急性腸梗阻或穿孔。

3 關(guān)于直腸癌術(shù)前放化療

NCCN指南建議，對于較高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的直腸癌、Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌，建議進(jìn)行新輔助和（或）輔助治療。鼓勵采用改變體位或其他技術(shù)來最大程度減少小腸照射。5周半放化療結(jié)束后間歇5～10周再行手術(shù)治療，以便患者從術(shù)前放化療毒性中恢復(fù)。

在NICE指南中，根據(jù)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險定義了3種直腸癌患者高危人群。局部復(fù)發(fā)風(fēng)險度不同的人群術(shù)前治療方案不同。對于中等風(fēng)險的可切除直腸癌患者，可考慮給予短期術(shù)前放療然后立即手術(shù)治療;對于介于中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者可考慮術(shù)前放化療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)治療;對于高風(fēng)險的可切除直腸癌患者，應(yīng)予術(shù)前放化療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)治療。

ESMO指南對于高風(fēng)險的可切除直腸癌患者推薦術(shù)前放療，即可采用小于1周的短程放療，總劑量25Gy、每次5Gy或長程同步放化療，總劑量45～50.4Gy、每次1.8～2Gy、聯(lián)合或不聯(lián)合5氟尿嘧啶（5-FU）。

4 關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療藥物的選擇

3個指南均推薦聯(lián)合化療為基礎(chǔ)+靶向藥物治療方案，采用西妥昔單抗或帕尼單抗抑制表皮生長因子受體（EGFR）的治療只適用于野生型KRAS腫瘤，而無論KRAS突變狀態(tài)如何，均可使用貝伐珠單抗，該原則同樣適用二線治療或三線治療。

圖 ESMO指南推薦瑞戈非尼作為三線或四線支持治療（注：1聯(lián)合化療方案為氟尿嘧啶+奧沙利鉑或伊立替康；2 RAS野生型；3阿柏西普僅與FOLFIRI聯(lián)合應(yīng)用）

3個指南也有細(xì)微差別。2015年NCCN結(jié)腸癌指南重新將含鉑類藥物的雙藥方案+西妥昔單抗作為治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌一線方案，與ESMO指南一致。而2014年NICE指南仍將西妥昔單抗作為唯一推薦的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療靶向藥物，聯(lián)合FOLFOX或者FOLFIRI一線治療晚期結(jié)直腸癌，而貝伐珠單抗、帕尼單抗作為二線治療靶向藥物。另外，ESMO指南推薦瑞戈非尼作為三線或四線支持治療（如上圖）。

5 關(guān)于術(shù)后隨訪

3個指南均推薦，每3～6個月隨訪一次，肝、肺CT檢查，正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT不作為常規(guī)隨訪檢查，術(shù)后1年內(nèi)一定要復(fù)查腸鏡。

6 總結(jié)

結(jié)直腸癌規(guī)范化治療的理念已被廣大臨床醫(yī)生所接受。各國的指南是根據(jù)本國的實際情況制定，同中存異。我國臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合我國國情，選擇性地接受各方意見，制定出符合我國結(jié)直腸癌診治實際需求的指南，使我國的結(jié)直腸癌診治更加規(guī)范和科學(xué)。

（本文摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2015-01-22第41卷4期總第1437期）

《浙江醫(yī)學(xué)》對醫(yī)學(xué)論文中有關(guān)實驗動物描述的要求

在醫(yī)學(xué)論文的描述中，凡涉及實驗動物者，在描述中應(yīng)符合以下要求：（1）品種、品系描述清楚，（2）強(qiáng)調(diào)來源，（3）遺傳背景，（4）微生物學(xué)質(zhì)量，（5）明確等級，（6）明確飼養(yǎng)環(huán)境和實驗環(huán)境，（7）明確性別，（8）有無質(zhì)量合格證，（9）有對飼養(yǎng)的描述（如飼料型、營養(yǎng)水平、照明方式、溫度、溫度要求），（10）所有動物數(shù)量準(zhǔn)確，（11）詳細(xì)描述動物的健康狀況，（12）對動物實驗的處理方式有單獨清楚的交代，（13）全部有對照，部分可采用雙因素方差分析。

本刊編輯部

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤中心結(jié)直腸腫瘤外科